周启荣，陈晓，苏佳灿

第二军医大学附属长海医院创伤骨科，上海 200433

*论著*

3D打印技术及其在生物材料领域应用研究进展

周启荣，陈晓，苏佳灿

第二军医大学附属长海医院创伤骨科，上海 200433

3D打印技术作为一种新兴制造技术，其区别于传统的减材制造技术，利用多种材料，借助现代信息技术，按照所需，对材料进行增材制造，由于该技术的多重优点，首先在商业领域兴起，后逐渐引入生物材料及医学领域，利用该技术制作的生物材料应用越来越广泛，现对该技术及其在生物材料领域的应用进行综述。

3D打印；生物材料；研究进展

1 3D打印技术及其发展历史

3D打印技术，又称快速成型技术，或增材制造，是以计算机辅助设计／制造（CAD／CAM）为基础，将材料（流体、粉材、丝材、块体）或逐层固化、熔敷，或逐层累叠、块体组焊连接成为整体结构的新兴制造技术[1，37]。

19世纪 80年代早期，Charles Hull发明了 3D打印技术，当时他将其称为 “立体印刷”[2]，“立体印刷”利用STL格式的文件在CAD软件中翻译数据，然后将这些指令以电子的形式传递到 3D打印机，这些指令中包含所打印物品的形状、颜色、质地、厚度等一系列信息。不久之后，Hull就成立了 3D Systems公司，并发明了世界上第一称为“立体印刷装置”的3D打印机，1988年，3D Systems公司开发了第一台商用3D打印机“SLA-250”，至此之后，包括 DTM Corporation,Z Corporation,Solidscape,Objet Geometries等在内的公司都相继开发出了商用的3D打印机。 Hull的工作以及其他研究者在此之上的进步，不仅重新革新了生产制造业，在其他包括医学在内的领域中也同样产生了革命性的影响[3]。

2 3D打印技术医学应用

在21世纪初期，3D打印技术第1次用于牙齿移植物制作和假体定制，标志着该技术开始应用于医学领域，至此之后，3D打印技术在医学领域的应用发生了巨大的变化，在最新的文献中描述了利用3D打印技术来生产骨、耳朵、气管、下颌骨、血管、血管网，来进行细胞培养，生产干细胞，以及生产新型药物剂型和药物释放装置。最新的 3D打印技术的应用主要围绕以下几个方面：人工器官和组织的制造，假体、移植物和解剖模型的生产、关于药物研发、释放和剂型的制药学研究。

2.1 人工器官和组织

因衰老、疾病、事故、出生缺陷导致的组织器官功能衰竭是一个急待解决的医学难题[4]，现在对器官功能衰竭的治疗大多依靠器官移植，然而这些从活体或已故捐献者身上得到的器官却非常紧缺[2，4]。传统的组织工程方法是从小块组织，样品中分离得到干细胞，与生长因子混合，再将其在实验室增殖后植入支架材料中进一步增殖分化成特定功能的组织器官。基于组织工程和再生医学的治疗方法已经被认为是解决供体器官短缺的潜在途径。尽管 3D生物打印技术仍处在初级阶段，但它具有一些远超传统再生工艺的优点，例如，高精度的单元布局，对速度、分辨率、细胞浓度、液滴体积、打印细胞直径进行高度数字化控制。器官打印是利用 3D打印技术逐层打印，来设计细胞、生物材料、细胞负荷生物材料，或直接制作类似组织器官的三维结构，根据期望得到的强度、孔隙率、组织类型，多种材料能够用来构建这些支架，水凝胶通常被认为最适合的软组织制作材料[4]。虽然 3D生物打印系统可以基于激光、喷墨或挤出等多种方式，但是喷墨打印是其中应用最普遍的一种[5]。活细胞或生物材料组成理论上的沉积物“生物墨水”，依据数字化指令，在基质中复制人类的器官和组织。多喷头可以用来沉积多种不同的细胞，这是用来制作多细胞器官和组织必备的一个特点。

关于生物打印的概念证明性研究已经成功进行，但是利用这种方式再生出的器官组织都是小规模且相对较简单，它们常常是无血管、无神经、无淋巴、相对薄弱、中空或需主体血管提供营养。然而，当构建的组织厚度超过 150～200 μm米时，将超过主体和移植物之间的氧供限度。所以，打印复杂的器官组织，需构建带血管网的精确的多细胞结构。而我们至今未能达成这个目的。

2.2 定制化移植物和假体

通过将X线、MRI、CT得到的图像转化为标准数字3D打印文件，任何形状的移植物和假体都能制作。3D打印已经成功用于卫生保健部门生产标准的、复合型个体化假肢及手术移植物，这个过程甚至在24 h就能完成，该方法已经被广泛应用于制作牙齿、脊柱、髋部等移植物，在这些移植物用于临床之前都经过了长时间的验证过程[7，9，10]。

标准化的假体和移植物对某些患者可能并不适用，特别是一些复杂的病例，快速定制移植物和假体很好的解决了这个矫形外科显见而持久的问题[10]。过去，外科医生不得不演练骨移植手术操作，或者用手术刀和电钻去除移植物上的一些金属或塑料来调整移植物，使之具有我们想得到的形状、尺寸[8，10]。在神经外科同样如此，由于颅骨形状不规则，很难对其移植物进行标准化。在脑外伤的患者中，常需去除部分颅骨减压，之后的颅骨钢板修补需要吻合的非常好，尽管有一些仍采用磨削的方式，但是越来越多的正在用3D打印的方式，这种方式让其更容易进行个体化的适应和设计[10]。

还有许多其他关于 3D打印的成功的商用和临床应用的移植物和假体[7，9，10]，比利时的生物医学研究机构的一个科研团队成功移植了第一个 3D打印钛网下颌骨假体，这个假体是应用激光接连融化薄层钛网粉末而制成的。 2013年，FDA批准了 Oxford Performance Materials的 3D打印聚醚酮酮材料进行颅骨移植，那是当年第一例成功的移植[9]。另外一个公司LayerWise生产了3D打印的钛合金的矫形颅面部、脊柱、牙齿的移植物。利用3D打印技术，将硅、软骨细胞、纳米银粒子混合制作成的解剖结构恰当的假体耳已经具有探测电磁频率的能力[9]。现在的总体趋势是使3D打印的移植物从金属和聚合物中走出来，使细胞打印成为更主流的打印方式。

2.3 手术计划的解剖模型

由于人体的个体差异性和复杂性，3D打印的人体模型能为手术计划提供很大的帮助，有一个患者的实体解剖模型用于研究或模仿手术操作比单纯的依靠二维平面的磁共振或CT扫描要更具指导意义[9]。用 3D打印的模型进行外科训练比在尸体上进行也要具有更大的优势，尸体常存在可利用性和花费的问题，且常不包含病变部位，所以它们提供的仅仅是一堂解剖课而称不上是一个要进行手术的病人[7]。3D打印的神经解剖学模型对神经外科医生尤为重要，它能为他们提供一些人体最复杂结构的模型，因为颅内交错的神经血管、大脑的结构以及颅骨的宏观结构很难依靠二维的图像来阐明。在这些解剖结构上一个小的错误都可能导致灾难性后果。一个能反应手术切口与正常脑组织的关系真实的 3D打印模型对决定手术的安全区域有非常大的帮助，同时也有利于神经外科医师针对一些具有挑战性的病例进行手术预演。复杂的脊柱畸形利用 3D打印模型也能得到更好的研究，包含病变部位高质量的 3D解剖模型对训练医生进行结肠镜检查也非常重要，因为在美国结直肠癌是癌症相关死亡第二重要的原因[10]。

虽然 3D打印模型大部分还处在探究之中，但在许多病例中用它来深入了解患者特定的解剖结构已经优先于医疗程序[7]，来自日本神户大学医院的先锋外科医生已经利用3D打印模型来制定肝移植的手术计划[9]。骨科医生利用 CT扫描和三维模型软件制造打印文件，然后再将这些打印文件发送到Shapeways的网站去定制个体化模型从而制定手术计划。在个体化定制时，3D打印的花费仅仅是正常情况下花费的一部分，且整个周期要快速的多[9]。

2.4 定制3D打印的剂型及给药装置

3D打印技术已经用于药物的研究和制备，而且将对该领域产生巨大影响[19]。3D打印的优点包括对微液滴大小和剂量的精确控制，高可重复性，能够用复杂的药物释放模型来制作药物剂型。复杂的生产工序也能利用3D打印进行标准化从而使其更加简单可行。另外，3D打印技术在个体化用药的发展上也非常重要[10]。

2.4.1 个体化药物剂量

药物发展的目标应该是增加效果同时减少不良反应，随着3D打印的应用产生的个体化药物治疗使这个目标有了实现的可能[10，19-20]。个体化的 3D打印药物对那些药物治疗普非常窄的患者有很大的好处，药理学家能分析患者的药理遗传学形态，再结合患者的年龄、性别、种族等特点，制定出最合适的药物剂量。药理学家再通过自动运行的3D打印系统制定个体化用药计划。如果必要的话，药物剂量还能根据临床反应进行调整[20]。

2.4.2 独特的剂型

用于药物生产的基本 3D打印技术有喷墨打印和喷粉打，它们的区别在于用一种材料或是用粉末作为底物。

这些技术可以用来制作多种剂型，这将对传统的制药工业产生巨大的影响，3D打印技术已经被用于打印许多新颖的剂型，例如：微囊剂、人工透明质酸细胞外基质、抗生素打印微图、介孔生物玻璃支架、纳米混悬剂、多层药物释放装置。3D打印的药物墨水配方包括多种活性成分，有甾体抗炎药物、对乙酰氨基酚、茶碱、咖啡因、万古霉素、氧氟沙星、四环素、地塞米松、紫杉醇、叶酸等[19]。

2.4.3 多重药物释放曲线

制作具有多重药物释放曲线的药物是 3D打印的一个主要研究方向[19]，传统的压缩剂型是利用活性成分和非活性成分均匀混合而制成，只具有单向药物释放曲线，然而，3D打印技术能在一层一层200 μm厚的基底粉末床上打印粘合剂，使活性成分之间产生一层层屏障，从而控制药物的释放。3D打印的剂型也能被制成多孔、复合多种药物并被隔膜包绕来控制药物释放的复杂几何体[7]。

3 生物材料主要制作技术

所有的 3D打印技术都各有优缺点，选择何种类型的技术通常需参考所用材料和终末产品中各层面之间的结合方式。在生物材料领域中，最重要的四种 3D打印技术分别是选择性激光烧结（SLS）、热喷墨打印（TIJ）、熔融沉积成型（FDM）、立体光刻（SLA）。

3.1 选择性烧激光结

选择性激光烧结是利用粉末材料作为底物来打印新产品，激光束在底物粉末中绘制物品的形状，新的粉末再铺下，重复以上步骤，如此逐层烧结形成所需的物品。激光烧结能用来制造金属、塑料和陶瓷物品，其精细程度主要受限于激光的精度和粉末的纯度，所以此类型的打印机可创造出异常精细的结构[13]。

3.2 喷墨打印

喷墨打印是一种非接触技术，利用热量、电磁力或压电技术在底物上按照数字指令沉淀微液滴 “墨水”，在喷墨打印时，液滴沉淀通常依靠热量或机械压缩力将“墨水”液滴喷出，在热喷墨打印机中，加热打印头产生小气泡，小气泡破裂产生压力脉冲，将10～150 pL大小的“墨水”液滴从喷嘴中挤出，通过调整温度梯度、脉冲频率、“墨水”的粘度，可以改变液滴的大小。热喷墨打印在组织工程和再生医学的应用中有良好的前景，由于它具有数字化的精度、调控性、多功能性，以及在哺乳动物细胞上的作用良好等特点，已经被用来生产简单的二维和三维组织器官，即所谓的生物打印技术。在其他精细应用方面，喷墨打印同样被证明有理想的效果，例如给药和组织构建时的基因转染[4]。

3.3 熔融沉积成型

熔融沉积成型打印机比其他类型要更加常见[13]，并且花费更低，它采用类似于喷墨打印机的打印头，然而热塑微珠代替了 “墨水”在喷头移动时从中释放，构建模型的一个薄层，这个过程经多次重复，可以对微滴的数量和位置进行精确地调控，从而对每一薄层进行塑型[6，13]，材料被挤出后被加热融化，并结合在前一层之下，每一层的塑型冷却变硬后逐渐按照各层的构建产生出立体模型。根据其复杂程度和打印机的花费，可以加强某些特点，如多喷头打印[6]。

3.4 立体光刻

立体光刻技术在制作良好生物相溶性的组织工程支架材料上具有重要价值，外部构型利用它可以制作精确的内部结构，与人体组织结构很相似。这项技术是利用层叠技术结合光聚合作用，对液态树脂进行空间凝结控制，在制作过程中，紫外线按照CAD设计好的形式照射在感光树脂表面，在其照射下，自由基及其他活性成分形成光引发剂分子激动剂，促成树脂的聚合以及固体相材料的形成[21]。

4 3D打印技术在生物材料领域的应用

3D打印技术根据特定患者的解剖数据，通过电脑设计，能打印各种复杂的生物医学材料，如上所述，从起始的术前可视化模型、工具，慢慢过渡到特异性的器械、移植物、组织工程的支架材料、药物分布系统以及最近很火热的干细胞结合支架材料的再生医学的研究，在此基础之上，各种生物材料和 3D打印技术的应用也得到了迅猛的发展。

4.1 立体光刻技术在生物材料领域的应用

立体光刻是一种快速原型技术，它能用超高的精确度制作许多复杂的设计品，这项技术已经被能用来制作支架材料，使之具有预想的孔径、孔隙率、孔隙分布、孔隙间的连接性和各种生物材料间的孔隙梯度，通过对立体光刻制作参数、新型光聚合树脂的优化，以及加工装置上的发展，使得该制作技术可以精确到微米或亚微米单位，这种高分辨率和自由化设计促使立体光刻技术在应用于生物医学领域中将产生重要的意义，近期，新型的可降解生物相容性材料与以往的材料相比显示出了更好的机械、化学、生物学特点，使其更适宜于充当移植物，通过立体光刻技术，可以控制支架材料的孔径，从而使支架材料具有均一孔隙形状和孔径，这样的结构能够用于评价支架材料对细胞反应和组织整合的效果，填充材料和具有生物活性的混合物也能用于其中来加强机械完整性以及生物学特性。立体光刻技术也能与医学成像技术相结合，快速制作个体特异性的组织支架，从而促进个体化医疗的发展，许多研究也通过体外分析和动物实验证明了该结构和材料作为移植物的潜力，然而，以人体为对象的关于立体光刻支架材料的研究仍非常少见，虽然此项技术具有光明的前景，但是要转换成临床应用，仍需许多长时间的毒理学研究和机械性能研究。

4.2 熔融沉积成型技术在生物材料中的应用

FDM材料最重要的选择标准是热传导性和流变性，由于热塑性塑料的低熔点，其通常作为FDM选用的材料，其它材料如聚氯乙烯、尼龙、ABS、熔模制作用蜡也能作为成功应用的材料之一。在生物学方面，聚己内酯常作为选用最多的材料，因为其具有60℃左右的低熔点，-60℃的低玻璃化温度，较高的热稳定性[27，28]。在FDM 技术中，可控性的变量有光栅厚度、光栅间隙宽度、光栅转角、层厚（挤出液滴直径），这些变量能使支架产生可控性的孔径、形态和相互连接性，挤出的液滴需要足够热，使其能与先前挤出的材料快速融合，迅速凝结减少流动，获得所需的尺寸。通过控制喷头X-Y轴两个方向的移动，具有生物相溶性的支架材料被制成不同的孔隙形态和孔径[27]。利用这种技术，也能实现多种材料的聚合，例如聚乙二醇、聚苯二甲酸丁二酯、聚丙烯。其它的复合物，如PCL＼HA、PCL＼TCP因其良好的机械性和促进骨再生的生物化学性能而被用于 FDM。FDM重要的优点是由于沉积模式所产生的高孔隙率以及良好的机械性能，FDM面临的挑战是热塑性材料应用的限制，热塑性材料常具有良好的熔融黏附性能，使其易于构建难于喷出，这些性能也限制了生物支架材料的复杂性，通常只能用于相对规则形状的构建。应该指出的是，FDM用于工业领域并不受复杂形状的限制，在工业领域，只需选择最好的热学和流变学性能的材料，但是这些材料通常都缺乏生物相溶性，FDM的另一个缺点是由于在喷剂过程中产生高热量，使其不能包含有活性的细胞或对温度敏感的生物制剂。

4.3 选择性激光烧结技术在生物材料中的应用

以前曾将覆盖陶瓷的粉末或热塑性塑料用于SLS，往往由于超高的玻璃相转化温度和陶瓷粉末的高熔点而需要中间媒介来充当结合材料，在陶瓷粉末融合成陶瓷微粒之前中间媒介材料需要先融化，Tan等将覆盖高聚物的磷酸钙粉末进行烧结制成了磷酸钙骨组织移植物。混杂聚乙烯醇和羟基磷灰石的复合生物材料也被应用于SLS[22]，羟基磷灰石微粒通过喷雾干燥法或物理混合覆盖可溶性的聚乙烯醇，可应用于颅面部或关节部位的缺损修复。Williams等制备了聚己内酯支架，该支架具有的多孔结构和足够的机械性能，使其能应用于骨组织工程[23]。SLS能利用医学数据制作特殊的解剖构型，有研究者根据猪的下颌髁突的 CT数据制作出了下颌髁突的模型，利用该技术以及整合计算机得到的数据，可以制作出具有解剖外形和内部多孔结构的支架。例如前文提及的聚醚酮酮用于颅面部移植物以及个体化制作的钛合金下颌骨移植物。SLS的优点是能直接利用金属制作移植物，在需要高断裂韧性和机械强度的承重应用中能促进骨长入和骨再生。在非承重的应用中，高聚物能在不需有机溶剂的情况进行加工处理，SLS主要的缺点是要求应用其中的材料在激光束的作用下只发生融合而不能分解，而且其后还需要进一步加工去除多余的粉末，另一方面，由于激光热的传导和播散常导致邻近的非所需的微粒粉末融合，这将影响最终产品的分辨率。最后，过小的粉末聚集能力差，也不能应用于 SLS[24]。

4.4 喷墨打印技术在生物材料中的应用

喷墨打印是一种非接触性打印技术，其在天然生物材料制作凝胶中应用广泛，landers等利用热可逆的天然多聚体，如琼脂、凝胶加入溶液中，再将溶液加热至80℃，并挤入一个明胶或硅油的冷凝器中迅速固化[29，30]。另一种方法是将多聚物挤入一个包含反应物的液体媒介中进行交联，例如将明胶挤入钙离子溶液中形成微血管系统[31]。其他的一些材料如三磷酸钙，用水作溶液，从喷嘴中挤出后冻干去除液体，能使支架直径达到 400 μm[32]。喷墨打印最主要的优点是其灵活性和室温下的加工程序，另外，由于加工条件的限制，许多打印方法不能利用天然多聚物，而喷墨打印在这方面具有较大优势，但是喷墨打印的缺点是很难进行复杂构型的制作，而且用这种方法制作的凝胶通常硬度较差，可能导致设计结构的坍塌，同时这也限制了复杂构型的制作。

生物打印能制作直接并入细胞的凝胶结构，在打印过程中，将藻酸盐-细胞溶液从喷嘴中挤出[33]，或在培养液中利用电磁驱动打印牛的血管上皮细胞[34]，或利用激光驱动[35]，可以将细胞加入支架材料，从而实现对细胞或生长因子在支架材料上的空间可控，然而这种打印方式通常受到材料的生物相溶性或机械性能的限制。

5 未来展望

3D打印技术继续向前发展，制作出分辨率更高的材料，同时不影响支架材料的形状、强度和应变将成为主要研究方向，解剖结构和组织构型可以精确到数百微米。在选择性激光烧结和三维打印中，制作更加坚固的结构而不增加尺寸是具有挑战性的，越小的结构在制作过程中需将粉末粘合的越紧密，在SLS中增加激光的强度或在 3DP中增加粘合剂的数量可达到以上目的，但是与此同时也会增大尺寸，下一步的工作就是使 SLS和 3DP的分辨率达到400～500 um以下。 SLA可以达到相当高的分辨率，但是具有生物可降解性且生物相溶性良好的树脂数量很少，利用人工合成的大分子携带可降解的基团能在这方面实现突破，但是FDA还未批准此类材料的生产。

虽然微观构筑和宏观构筑在过去的五年中都取得了巨大的进展，但是更进一步的研究应该集中在纳米构筑上，由于立体自由制造的条件苛刻，生物化学分子不能直接包含在支架材料之中，怎样将生物分子包含在支架材料中并持续释放是今后的研究重点。

无论如何，3D打印，特别是多种复合材料的打印代表了未来的趋势，与单一的材料相比，复合体中每一种不同的材料都能代表一种不同的性能，因而，在3D打印复合材料中的创新将会成为未来更重要的一个方向。

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Three-dimensional Printing and it’s Advance Applications in Biomaterial

ZHOU Qi-rong,CHEN Xiao,SU Jia-can
Department of Orthopaedics,Changhai Hospital,the Second Military Medical University，Shanghai,200433 China

Three-dimensional printing is a new manufacturing technology,it is different from the traditional manufacturing which isbased on the reduction of material manufacturing.The new technology takes information from the computer,fabricate a variety ofmaterials as the models you want.Due to the multiple advantages of the technology,it first rise in the business,and then introducedto biomaterial and medicine.Now printed biomaterials by it are widely used.This paper reviews the technology and its application inthe field of biological material.

Three-dimensional print;Biomaterial;Advance applications

R4

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.01

2016-02-20；

2016-03-05

国家自然科学基金 面上项目（31271031）；国家自然科学基金 国际重大合作项目（8141101156）；上海市科委基础重点项目（11JC14163020）。

周启荣，硕士研究生，研究方向：生物植骨材料，E-mail：woshizhouqirong@163.com；苏佳灿（通讯作者），副主任医师，副教授，硕士研究生导师，E-mail：jiacansu@126.com。

周启荣，陈晓，苏佳灿.3D打印技术及其在生物材料领域应用研究进展[J].世界复合医学，2016，2（1）：1-7.