徐　辉，邹先彪

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2015美国HPV及相关疾病指南解读

徐辉，邹先彪

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是常见的生殖器部位感染的病原体，与尖锐湿疣、宫颈癌或癌前期病变关系密切，该文简要解读美国2015年HPV及其相关疾病的指南。

人乳头瘤病毒，尖锐湿疣；宫颈癌；疫苗；指南

生殖器人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染及其相关疾病关乎人们的生殖健康，故一直是国内外学者研究的热点。美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）新近发表了2015年性传播疾病诊疗指南[1]，笔者节选了其中与HPV感染及其相关疾病的内容加以解读以飨同仁。

1　生殖器HPV感染

HPV有100多种亚型，至少有40种可以感染生殖器部位。生殖器HPV感染主要通过阴道性交传播，亦可通过肛交和/口交传播，在极少数情况下，孕妇可以通过分娩传播HPV给婴儿。大多数生殖器HPV感染具有自限性，能自行清除而不会引起相关疾病。临床常无明显症状，也不易被识别。多数性活跃人群的一生中至少有一次HPV感染史。即使终生只有一个伴侣也可能会有HPV感染。当HPV感染不能清除时，可能会发展为尖锐湿疣、癌前病变、宫颈癌，肛门、阴茎、外阴、阴道、头颈部也可受累。HPV有高危型和低危型之分，高危HPV感染（如16和18型）导致大多数宫颈、阴茎、会阴部、阴道、肛门及口咽部癌和癌前病变；而非致癌性、低危型的HPV感染（如6和11型）会导致生殖器疣和复发性呼吸道乳头瘤样增生。持续性的高危型HPV感染是HPV相关的癌前病变和癌症发生的高危因素。

HPV检测可用于检测高危型HPV感染、宫颈癌筛查及对宫颈异常细胞学或组织学的随访，不适用于女性HPV携带者的男性伴侣或年龄＜25岁的女性的检测，也不作为生殖器疣的或一般性病诊断方法。HPV感染本身不会导致女性妊娠困难，但一些HPV所致的癌前病变的治疗可能会使女性受孕率下降或易于HPV传播。迄今为止尚无一种HPV检查方法可以确定哪些HPV感染能清除？哪些会发展？HPV感染的伴侣在一起往往会共同感染HPV，但无法确定哪个是最先感染者？限制性伴侣的数量能减少HPV感染的风险，但是即使一生只有一个性伴侣也有可能感染HPV。有HPV感染并不意味着他/她及其性伴有他们性关系之外的性生活。

2　尖锐湿疣

生殖器HPV感染很常见，90%的尖锐湿疣是由于非致癌 HPV 6或11型引起；通常无症状，偶有疼痛或瘙痒。好发于生殖器、宫颈、阴道、尿道、会阴、肛周皮肤、肛门和阴囊。亦可发生于结膜、鼻腔、口腔、喉部等处。肛内疣主要发生于肛交人群，但亦可发生于没有肛交史的男性和女性。有肛周疣的患者需常规进行肛门镜检查。HPV16、18、31、33、35引发肛门-生殖器疣（通常与HPV6、11型合并感染）与高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）有很强的关联性，尤其是人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群。女性外生型的宫颈尖锐湿疣在治疗前应活检并组织病理检查进行评估以排除HSIL。3%～5%醋酸可用于生殖器黏膜部位HPV的感染。但将其作为常规检查手段并不可取的，因其结果并不影响临床处置。

当生殖器疣皮损为非典型病变（如色素增加、基底部硬化、出血或溃疡）时，可通过活检组织病理证实，活检亦可用于以下情形，尤其是当患者免疫功能不全时，包括HIV感染：①诊断不明确；②标准治疗无效的病变；③疾病在治疗期间加重。不推荐HPV检测用于尖锐湿疣的诊断，因其结果不确定，对治疗亦无指导作用。

治疗的目的是清除肉眼可见的疣体。亚临床生殖器HPV感染可自行清除，因此不推荐特定的抗病毒疗法来清除HPV感染。应根据疣体的大小、数量、解剖部位、患者偏好、治疗成本、方便性、不良反应、患者治疗经历等因素来制定个体化的治疗方案。迄今为止尚无证据表明此种治疗方案优于另一种方案，也尚无一种适合所有患者的治疗方案。及时随访有助于评估疗效和不良反应。现有的治疗方案包括：①自行治疗：3.75%或5%咪喹莫特乳膏、0.5%足叶草毒素溶液或凝胶、15%茶多酚软膏；足叶草毒素单次治疗疣体总面积不应＞10 cm2，用药总量应该限制在0.5 ml/d，敷用1～4 h后应彻底冲洗掉。如有必要可重复治疗。15% 茶多酚软膏每天应用3次，药物外用后不用清洗。②医院治疗：液氮冷冻、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）或二氯乙酸（bichloroacetic acid，BCA）、刮除术、激光、手术切除、电离子治疗等疗法。

有尖锐湿疣的患者应做其他性传播疾病检查。患者在疣体消失前应避免再次性行为，即使疣体消失，HPV可能依然存在，仍然可以传染给性伴侣。尖锐湿疣治疗后复发普遍常见，尤其是在前3个月。安全套的使用可降低HPV传染风险。

对于尖锐湿疣患者的性伴侣而言，尽管没有尖锐湿疣的临床症状，但也可能已经感染HPV，故不推荐尖锐湿疣患者的性伴侣做HPV检查。

HIV感染者或其他免疫功能受到抑制的人群更易患尖锐湿疣，且疗效差、易频繁复发。高危HPV持续感染与几乎所有的宫颈癌及会阴部、阴道、阴茎、肛门和口咽的肿瘤存在着因果关系。当非典型皮损活检组织病理检查可能提示HSIL或肛门-生殖器部位的肿瘤时，应推荐患者到相应专科进行治疗。

3　宫颈癌

一般来讲，21～65岁的女性应常规进行宫颈癌筛查以防止浸润性宫颈癌的发生。筛查可以采用常规方法和液基细胞学试验。对于≥30岁女性，筛查包括致癌或高危HPV（HR-HPV）检测。建议21～29岁女性每3年进行一次Pap（子宫颈涂片检查Pap smear）；30～65岁女性可每3年进行一次Pap试验或5年进行一次Pap试验+HPV检测（联合筛查）。由于联合检测的准确率较高，故两项检测都为阴性的女性5年内可以不用再做筛查。Pap试验不应作为性病筛查试验，建议女性应该在月经首日后的第10～20天内进行Pap试验。高危HPV检测与Pap试验联合主要用于：①宫颈癌筛查；②宫颈细胞学异常结果的分类；③宫颈癌前病变治疗后的随访。CDC批准这些检查仅用于宫颈标本，而非口腔或肛门标本。

美国阴道镜宫颈病理学会（American Society of Colposcopy & Cervical Pathology，ASCCP）指南重点强调：女性未明确意义的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）细胞学检测异常，可以在12个月内重复检测（适用于所有年龄段的女性）或进行HPV的检测 （适用于≥25岁妇女）；女性ASC-US检查异常而 HPV阴性，建议重复HPV和Pap试验的检测时间为3年；如女性宫颈细胞学检测正常，则不必重复进行Pap试验。如女性细胞学检测结果不理想，则无论HPV是否阴性，都需要在2～4个月内重复细胞学检查。在青少年人群中一般不推荐宫颈癌筛查和HPV检测。然而，对于青少年HIV感染者（围产期获得或性行为获得），有报道认为在感染HIV的青少年中存在着持续性宫颈细胞学异常。因此，应在性行为发生后1年进行宫颈癌筛查和HPV检测。

4　HPV疫苗及预防

HPV6/11属于低危型HPV，可导致90%生殖器疣； HPV16/18属于高危型HPV，66%的宫颈癌的发病与此相关。目前有3种HPV疫苗获得了美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证：2价疫苗（卉妍康）可防止HPV16/18型感染；4价疫苗（佳达修）可防止HPV6/11/16/18感染；9价疫苗（佳达修，9价重组人乳头瘤病毒疫苗）可预防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型感染。3种疫苗均可预防宫颈癌的发生。而4价或9价疫苗还可预防生殖器疣的发生，所有HPV疫苗接种应在6个月内分3次注射给药，第1次给药后1～2个月和6个月分别进行第2次和第3次给药。在整个3次给药中应使用相同的疫苗产品。对于女性，建议常规在11～12岁注射疫苗，也可以在9岁开始注射；13～26岁女童和妇女也应接受疫苗注射；对于4价或9价HPV疫苗，建议常规用于11～12岁男孩，男孩可在9岁开始接种疫苗。13～21岁男性也应该接受疫苗注射。

在美国，无论是否有尖锐湿疣的病史或异常的Pap/HPV检测结果或肛门-生殖器癌前期，均推荐接种HPV疫苗，但不推荐用于孕妇或＞26岁的男女人群。对既往未接种疫苗、有免疫功能受损者（包括HIV感染者）和男男同性恋人群，即使＞26岁也推荐进行疫苗接种。如果女性年龄＞21岁，即使注射了HPV疫苗也应常规进行宫颈癌筛查。临床医生应为儿童、青少年和年轻的成年人提供服务，帮助他们了解HPV及HPV疫苗。规范正确地使用安全套，限制性伴侣的数量可以减少HPV感染和/或传播的几率，但这些干预措施不能完全预防生殖器HPV感染。

我国目前尚无HPV疫苗，寄望于不远的将来可以引进或国产HPV疫苗以惠及国人。美国的HPV及其相关疾病的指南对我国尖锐湿疣及宫颈癌的防治具有一定借鉴意义。

[1]Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015[J].MMWR Recomm Rep,2015,64(RR-03):84-93.

（本文编辑敖俊红）

Interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015

XU Hui，ZOU Xian-biao
Department of Dermatology, Hospital of 91635 Armed Forces of PLA, Beijing 102249 ,China

Human papillomavirus is a common pathogen of the genitals infection, which is closely related to genital warts and cervical cancer or pre-cancerous lesions, the paper gives a brief interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015.

HPV，genital warts；Cervical cancer；Vaccine；Guidelines [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):118-119]

R373.9；R752.5

A

1674-1293(2016)02-0118-02

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160212

北京102249，中国人民解放军91635部队（徐辉）；解放军总医院第一附属医院皮肤科（邹先彪）

徐辉，硕士学位，主治医师，研究方向：皮肤病的光动力治疗，E-mail: 81764988@qq.com

邹先彪，E-mail: xbzou@126.com

（2015-12-29

2016-01-25）