陕西省渭南市妇幼保健院内科(渭南 714000)　张　谨　车改云　秦延军



新核苷(酸)类似物对乙肝患者肝硬化失代偿期的影响分析

陕西省渭南市妇幼保健院内科(渭南 714000)张谨车改云秦延军△

摘要目的：评价恩替卡韦(ETV)和阿德福韦酯(ADF)治疗HBV-DeCi(肝硬化失代偿期)患者的安全性和有效性。方法：回顾性分析本院收治的52例乙肝病毒失代偿肝硬化(HBV-DeCi)患者临床资料，分析肾小球滤过率(GFR)，末期肝脏疾病模型(DMELD)评分变化值和Child-Pugh评分(DCTP),以及治疗6个月后各项数值变化值，单变量和多变量Cox回归分析确定患者的预后因素。结果： ADF组31例患者， ETV组21例。两组肾功能无组间差异。随访结束时，ADF组死亡2例，3例肝移植(LT)；ETV组，死亡1例，3例接受LT。多变量Cox回归分析，DMELD与总体预后独立相关(HR：1.78，95%CI：1.12-2.79，P=0.013)。结论：ADF和ETV治疗HBV- DeCi患者具有相似安全性，DMELD与总体预后相关，DCTP与非HCC患者预后独立相关。

主题词肝硬化/药物疗法核苷酸类@恩替卡韦@阿德福韦酯

全球每年死于乙肝病毒(HBV)感染引起的肝功能失代偿和(或)肝癌人数超过50万人[1]。未经治疗的乙肝肝硬化失代偿期患者(HBV- DeCi)5年生存率只有14%～35%[2]。口服核苷(酸)类似物是治疗HBV- DeCi唯一的抗病毒制剂，并可以改善肝功能和生存情况[3]。本研究评价恩替卡韦(ETV)和阿德福韦酯(ADF)治疗HBV-DeCi(肝硬化失代偿期)患者的安全性和有效性，以及预后因素。

资料和方法

1一般资料回顾性分析52 例HBV- DeCi患者的临床资料。患者按照治疗方式分为两组：ETV组21例。男性14例，女性7例，平均年龄58±9岁，肝细胞癌4 例(19%)，糖尿病3例(14%)。ADF组31例。男性19例，女性12例，平均年龄60±10岁，肝细胞癌2例(7%)，糖尿病2例(7%)。

2观察指标年龄，性别，抗病毒治疗史，肝癌情况和并发疾病(如糖尿病，冠状动脉疾病)。随访期间CTP和MELD评分。此外，记录HBV DNA和血清学指标(HBsAg和抗HBs/抗HBe状态)。

3统计学方法所有数据采用SPSS18.0统计软件进行分析。Mann-Whitney U检验连续变量，卡方检验分类变量。配对t检验或Wilcoxon配对检验不同时间点的变量。Kaplan-Meier分析患者生存率。单变量和多变量Cox回归分析患者预后因素。

结果

1肾功能的变化基线值，第6个月，第12个月及第24个月随访， GFR分别为88±28，87±25，83±20和81±23ml/min(P>0.05)。ADF组患者GFR<50ml/min比例，分别为6.5%和4.7%，6.5%和9.5%； ETV组为6.5%，9.5%，9.7%和9.5%(P>0.05)。两组磷酸盐水平没有差异(P> 0.05)。

2病毒学和血清学应答两组患者未检测到血清HBV DNA。

3肝病(MELD评分和CTP评分)变化ADF组患者4个时期的MELD评分分别为12.2±3.9，11.3±2.9，10±2和11±3.6(P>0.05)； ETV组患者，4个时期的MELD评分分别：11.9±3.6，11.8±3.7，11.5±4.2和11.6±4.3(P>0.05)；两组MELD无差异(P>0.05)。ADF组4个时期CTP得分分别为8.3±1.9，7.1±1.1，7.1±0.9和7.9±1.5(P>0.05)；ETV组分别为7.9±1.1，7.4±1.3，7.3±1.3和7.7±1.4(P>0.05)。

4临床预后ADF组2例死亡，3例肝移植(LT)，ETV组，1例死亡，3例LT。 ADF和ETV组5年生存率无差异(63%和73%，P>0.05)。ADF和ETV组患者之间的并发症发生率无显着差异(P>0.05)。

单变量Cox回归分析，年龄(P<0.05)，ALT(P<0.05)，MELD(P<0.05)和CTP(P<0.05)与临床预后显著相关，见表1。多变量Cox回归分析，其中MELD评分是唯一独立的预后因素(HR，1.78; 95%CI：1.12-2.79，P<0.05)。

讨论

目前口服抗病毒药物治疗HBV-DeCi患者。ETV和ADF代表了目前的一线NAS，具有潜在的抗病毒活性[4]。观察虎芪益肾健脾调肝颗粒合阿德福韦酯对慢性乙肝肝纤维化的临床疗效。虎芪益肾健脾调肝颗粒合阿德福韦酯治疗肝纤维化可以明显提高临床疗效。两种试剂都被认为具有相似病毒学疗效。其研究发现，各组病毒学疗效没有差异，患者HBV DNA水平<400IU/ml比例分别为51.2%、46.5%、50.0%，治疗12个月后为70.5%、87.8%、72.7%。本研究也证实了这两种口服药(ETV和ADF)具有类似的抗病毒疗效。然而，两组HBV DNA水平在基线相对较低(中位数水平：36650IU/mL与5920IU/mL，P> 0.05)。

核苷酸类似物已证实与肾功能不全有关，这是HBV-DeCi患者特别关注的一点[5- 6]。最近，Koklu等评估ETV和ADF治疗HBV肝硬化，包括HBV-DeCi亚组患者(36例ETV和26例ADF)。作者报道，这两个抗病毒剂有长期安全性及有效性，但没有关于HBV-DeCi患者特定临床细节。在我们的研究中，我们观察到了类似的安全性，因为没有患者停药。各组患者肾功能，肝病(MELD评分和CTP评分)变化无组间差异。

在过去的十年，抗病毒药物广泛使用，使得HBV-DeCi患者肝功能得到改善，甚至无需进行LT。在由希姆等进行的一项研究中，27例HBV-DeCi患者接受ETV治疗， CTP评分≥2比例有所降低，平均MELD评分从11.1下降到8.8(平均下降2.3个百分点)。本研究患者肝病的严重程度与前人研究相近。肝功能也得到改善。然而， HBV-DeCi患者的存活标准和最重要的参数，还没有被阐明。拉米夫定单药治疗HBV-DeCi患者的研究表明，预后生存相关的最重要独立参数是治疗前的血清胆红素，肌酐和HBV-DNA水平。

综上所述，ADF和ETV治疗HBV- DeCi患者具有相似安全性。DMELD与总体预后相关，DCTP与非HCC患者预后独立相关。

参考文献

[1]赵晓春, 郭熙清, 刘书宏, 等. 慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗中细胞免疫功能的改变[J]. 安徽医药, 2015, 19(1): 108-110.

[2]杨世华. 乙肝肝硬化失代偿期治疗方案的成本效果分析[J]. 中国药物经济学, 2014, 11(2): 9-10.

[3]王燕. 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化高胆红素血症 60 例[J]. 陕西医学杂志, 2012,41(8): 1060-1062.

[4]高衍义, 薛敬东, 叶苗青. 虎芪益肾健脾调肝颗粒方合阿德福韦酯治疗慢性乙肝肝纤维化 48 例[J]. 陕西中医, 2015,36(5):525-528.

[5]向华,施莉,韦炜, 等. 恩替卡韦联合九味肝泰胶囊治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效观察[J]. 浙江中西医结合杂志, 2014, 24(7): 599-601.

[6]李瑜元. HBV 和 HCV 相关肝硬化的抗病毒治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30(7): 596-600.

(收稿：2016-04-13)

通讯作者：△陕西省富县人民医院

【中图分类号】R575.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.037