刘　赟

(南昌大学第一附属医院儿科，南昌 330006)



儿童脓毒性休克的诊疗进展

刘赟

(南昌大学第一附属医院儿科，南昌 330006)

脓毒性休克； 脓毒症； 儿童

脓毒症在早期被定义为感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，是创伤、烧伤、感染及休克等临床危重症患者最严重的并发症，也是诱发脓毒性休克及多器官功能障碍综合征(MODS)的重要原因之一[1-2]。而在2012年的脓毒症国际指南[3]中，脓毒症定义为存在可以或证实的感染，并伴有感染的全身系统表现。其中关于儿童脓毒性休克，目前我国的诊疗指南在国际指南[3]的指导下制定了2015版《儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识》[4]。第三次脓毒症和脓毒性休克定义国际共识中定义脓毒症是指感染引起的失调的宿主反应导致危机生命的器官功能障碍，这个定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性[5]。共识进一步对临床诊断标准做出了调整并提出了使用SOFA评分(序贯性器官功能衰竭评估)对临床感染可疑病例中进行筛选，而该评分只制定出针对成人评估的定义跟标准，在基层医院儿童感染病人中，SOFA评分2分以上者病死率达10%[6-7]，脓毒性休克的病死率达40%。由于儿童生理发育的特殊性，尤其是新生儿，活产婴儿中发生脓毒症的概率为1/1000～21/1000，其病死率达30%～69%[8]。

国内儿科专家对儿童脓毒性休克的定义作了一些调整，更早更好地诊断儿童脓毒症及脓毒性休克是及早干预治疗的基础，本文对儿童脓毒症及脓毒性休克的诊疗进展作一综述。

1　病因及发病机制

1.1病原

脓毒症最常见的致病菌为革兰阴性细菌，而在儿童脓毒症的病原学检查中以大肠埃希菌、克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌等为主。近年来，随着致病因素复杂、细菌耐药性不断变化，特别是耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌的出现，使得脓毒症的致病菌变得多样化(革兰阳性菌脓毒症的发病率逐年上升，其中金黄色葡萄球菌感染位居首位)。在我国儿童病原学分布，李斌等[9]对所在医院近10年的诊断脓毒症住院患儿68 419例研究中得出结论，革兰阳性球菌感染占主导地位，病原菌前5位依次为凝固酶阴性葡萄球菌(CNS，以表皮葡萄球菌为主)、大肠埃希菌、非发酵菌、肠球菌、沙门氏菌，有别于成人。

1.2发病机制

脓毒症的发病机制复杂，病理过程涉及炎症、免疫、凝血功能及组织损害等一系列问题，并与机体多系统、多器官病理生理性改变密切相关。

1.2.1炎症

脓毒症炎症的发生与促炎因子、抗炎因子及炎症细胞严密相关，并由多种信号通路介导炎症的发生。1)促炎性因子：如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)等，促炎因子通过促进自由基、缓激肽、组胺等物质的产生，激活补体，加重组织的损伤，这种机制主要涉及促炎因子，TNF-α、IL-1、IL-6均属于早期促炎因子，而HMGB1被认为是晚期促炎因子，参与晚期脂多糖(LPS)的致病过程。2)抗炎因子：如IL-4、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)，在脓毒症期间，抗炎因子的浓度逐渐升高，能抑制炎症反应，而脓毒性休克的患者往往由于炎性细胞不能得到有效激活，抗炎因子产生不足，促炎因子和抗炎因子之间的动态平衡被破坏，机体发生免疫抑制，导致脓毒症病情加重[10]。3)炎症细胞：如中性粒细胞、单核细胞/单核巨噬细胞、T淋巴细胞等。脓毒症早期，T淋巴细胞亚群的选择性缺失将促进病情进展[11]，而减少T淋巴细胞的丢失有利于机体清除病原体，促进脓毒症患者的康复。不同的辅助性T淋巴细胞(Th细胞)在脓毒症中具有不同的作用，Th1细胞生成IL-2、IL-12和IFN-γ等促炎因子，促进炎症反应。Th2细胞生成IL-4和IL-10等抗炎因子，抑制炎症反应。调节性T淋巴细胞是一种具有负性调节作用的T淋巴细胞亚群，通过抑制Th1细胞活性或增加Th2细胞活性，调节促炎、抗炎平衡，发挥抗炎作用。4)在脓毒症时，这些炎症的发生发展是炎症因子通过激活多种信号通路，从而实现对体内炎症发生的调控，加重或减轻组织的损伤。常见的信号通路有核因子κB(NF-κB)通路、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路、JAK/STAT通路及磷脂酰肌醇3激酶通路(PDK/Akt通路)。

1.2.2免疫

严重感染及脓毒性休克能迅速激活机体的炎性应激反应，动员全身免疫系统参与应激过程。近年来，有学者[12]发现在脓毒症的发病过程中，机体免疫激活状态呈连续性、变化性，在严重创伤、感染及脓毒性休克时机体不仅出现过度的炎症反应，而且存在严重细胞免疫功能紊乱。除中性粒细胞、单核细胞/单核巨噬细胞及T淋巴细胞这些参与的免疫调节之外，尚有自然杀伤T细胞(NK-T细胞)及树突状细胞(DC细胞)。NK-T细胞的活化在脓毒症早期调节免疫、调节全身炎症反应及改善生存率方面具有重要作用。在脓毒症的早期，NK-T细胞能精确地启动和调节炎症和免疫级联反应，在LPS诱导内毒素血症模型中，NK-T细胞含量增多，可产生大量γ干扰素(IFN-γ)，促进炎症的发生，但抗炎因子IL-4含量微乎其微，从而使组织细胞受损。幼稚NK-T和NK细胞检测出CSaR和C5L2 mRNA表达，提示CSaR缺乏的NK-T细胞血清中IFN-γ和TNF-α减少，生存率大大提高。DC细胞在病原体识别和诱导特异性免疫反应以消除感染宿主病原体中非常重要，它们是专职抗原递呈细胞，擅长瞄准、俘获抗原从二级淋巴组织运输到淋巴器官。DC细胞在不同条件下展现不同的功能来实现生物效应，当非特异性免疫系统被抗原微生物和器官损害所激活，DC细胞在递呈外源性抗原和同质抗原的同时，也激活T淋巴细胞，诱导Treg增值，从而决定炎症和抗炎的免疫反应的类型。

1.2.3凝血

严重的脓毒症总是伴随着凝血功能的改变，经常导致弥漫性血管内凝血，导致过多的纤维蛋白沉积的原因主要有3个：凝血系统激活、抗凝机制受损或者纤维蛋白溶解系统受损[13]。

凝血功能异常在脓毒症早期即出现，贯穿于脓毒症病理发展过程，严重时导致患者死亡，是影响脓毒症发生、发展和预后的关键因素。血小板为人体主要凝血活性物质之一，从病理角度分析，血小板异常往往预示着体内较严重的血栓和炎症，其直接区域为损伤血管内皮系统，从一定程度上标志着微循环系统的衰退，死亡危险因素增加。谢云惠等[14]通过对小儿脓毒症死亡的临床指标及原发病进行Logistic回归分析，发现血小板为小儿脓毒症的独立危险因素。

纤维蛋白的积聚促进凝血，包括以下几个关键环节：1)组织因子的活化，组织因子是多种细胞均可表达的一种跨膜糖蛋白；2)削弱抗凝机制，包括CRP系统和抗凝血酶；3)抑制纤溶系统引起的交联的纤维蛋白；4)分子链接、蛋白水解活化酶受体形成凝血和炎症之间的分子链接[15]。因此可见，凝血功能主要通过凝血因子产生大量的纤维蛋白，而天然的蛋白C能特异性抑制部分凝血因子，如Ⅴa和Ⅶa，从而改善脓毒症的凝血功能及预后[16]。

1.2.4组织及器官损伤

Merx等[17]在研究中发现，脓毒症患者中有近50%存在心功能异常，而心肌组织失控性炎症反应是导致脓毒症心肌损伤的关键环节[18-19]，炎症反应对组织和器官的损伤均由血管内皮屏障功能障碍引起[20]。脓毒症心肌损伤发病机制极其复杂，是多因素和多通路参与的结果，其中血清中存在许多可引起心肌抑制的物质，如细菌毒素、Toll样受体(TLR)、补体系统、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等，这些物质相互作用、共同参与脓毒症心肌损伤的发病过程；此外NO、心肌细胞钙稳态失衡、肾素-血管紧张素系统(RASS)的改变、自主神经失调及肾上腺信号肽的改变均参与了心肌损伤的过程[21]，而心肌线粒体损伤、氧化应激、细胞凋亡被发现是脓毒症心肌损伤最重要的机制之一。

脓毒症过程中肾脏的内皮细胞同样是炎性因子首要攻击的靶细胞之一，刺激后生成炎性因子。在临床工作中，脓毒症合并肾脏功能受损时，治疗难度明显增加，耗费巨大的医疗资源和巨额医疗费用，预后大多不佳。脓毒症致急性肾损伤的机制可能与感染病原体所释放的毒素、活化的炎性细胞及炎性介质释放，激活Toll样受体4，经过一系列级联信号传递，相互促进，形成炎症瀑布，进而启动后续的一系列病理生理改变，导致急性肾损伤。孙小聪等[22]研究表明降低中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、尿肾损伤分子-1(KIM-1)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CysC)、IL-18水平，对脓毒症所致急性肾损伤具有一定的肾脏保护作用。

有研究[23]发现，脓毒症患者血管内皮表层受损，导致血清内皮细胞硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)及多配体蛋白聚糖(SDC-1)浓度增高，肺血管内皮细胞HSPG及SDC-1脱落，导致中性粒细胞黏附，诱发炎性反应。HSPG和SDC-1在维持血管通透性、抑制细胞间黏附中起重要作用，Nelson等[24]研究发现，脓毒性休克患者血浆葡胺聚糖链与多配体蛋白聚糖浓度显著高于健康志愿者，且葡胺聚糖链浓度与死亡率呈正相关。脂多糖、局部缺血再灌注、高血糖等均通过蛋白酶破坏糖萼蛋白，进而导致HSPG和SDC-1脱落，使血管内皮表面黏附分子外露、中性粒细胞黏附，导致微血管渗透性增高[25]。HSPG是蛋白聚糖中最具生物活性的一类，具有维持血管壁的抗凝表面、维持血管通透性、抑制细胞黏附等多种生物学功能[26]。SDC-l属于黏附分子整合素跨膜黏结蛋白聚糖家族成员，可抑制白细胞的黏附，抑制促炎因子的活性，参与炎性反应[27]。

2　诊断

2.1脓毒性休克

严重脓毒症被公认为无效，而脓毒性休克被重新定义为出现组织灌注不足和心血管功能障碍的脓毒症患者，在儿童病人中具体表现如下。1)低血压(血压<该年龄组第5百分位，或收缩压<该年龄组正常值2个标准差以下)。2)需用血管活性药物始能维持血压在正常范围(多巴胺5 μg·kg-1·min-1或任何剂量的多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素)。3)具备下列组织低灌注表现中3条，①心率、脉搏变化：外周动脉搏动细弱，心率、脉搏增快(各年龄组心率变量:≤1周,180次·min-1<心率<100次·min-1；1周～1个月,180次·min-1<心率<100次·min-1；1个月～1岁，180次·min-1<心率<90次·min-1；1～6岁，140次·min-1<心率<60次·min-1；6～12岁，130次·min-1<心率<60次·min-1；12～18岁，110次·min-1<心率<60次·min-1)。②皮肤改变：面色苍白，可见大理石样花纹，肢端湿冷，暖休克则表现为四肢肢端温暖、皮肤干燥。③除外环境温度影响下毛细血管再充盈时间(CRT)延长(>3 s)，暖休克时CRT可以正常。④意识改变：早期烦躁不安或萎靡，表情淡漠；晚期意识模糊，甚至昏迷、惊厥。⑤液体复苏后尿量仍为0.5 mL·kg-1·h-1，持续至少2 h。⑥乳酸性酸中毒(除外其他缺血缺氧及代谢因素等)，动脉血乳酸>2 mmol·L-1[4]。

2.2脓毒性休克分期

2.2.1代偿期

儿童脓毒性休克的诊断不一定具备低血压。当患儿感染后出现上述3条或以上组织低灌注表现，即使血压正常也诊断为脓毒性休克代偿期。

2.2.2失代偿期

代偿期灌注不足表现加重伴血压下降，则进展为失代偿期。各年龄组血压变量:≤1个月,收缩压<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；1个月～1岁，收缩压<70 mmHg；1～9岁，收缩压<70+2×年龄 mmHg；10岁，收缩压<90 mmHg)[4]。

2.2.3休克分型

1)冷休克：除意识改变、尿量减少外，皮肤苍白或可见花斑纹，四肢肢端湿冷，外周脉搏快、细弱，CRT延长。休克代偿期血压正常或稍有降低，而休克失代偿期则可见血压降低。

2)暖休克：可有意识改变、尿量减少或代谢性酸中毒等表现，但皮肤尚干燥，无皮疹，四肢温暖，外周脉搏有力，CRT正常，心率快，血压降低。

毛细血管充盈时间、外周脉搏搏动、皮肤花斑是判断冷休克与暖休克的标准；毛细血管充盈时间≤2 s或外周脉搏搏动有力或无皮肤花斑即为暖休克，反之则为冷休克。

3　治疗

3.1初阶复苏目标

一经诊断为脓毒性休克，应在6 h内达到下一初阶目标：CRT≤2 s，血压正常(同等年龄)，脉搏正常且外周和中央搏动无差异，肢端温暖，尿量1 mL·kg-1·h-1，意识状态正常。如果条件允许，可向实现以下目标：中心静脉压(CVP)8～12 mmHg(11.064～1.596 kPa)，中央静脉混合血氧饱和度(ScvO2)≥70%，心脏指数(CI)3.3～6.0 L·min-1·m-2)，初始液体复苏时血乳酸增高者复查血乳酸至正常水平，血糖和离子钙浓度维持正常[28-29]。

3.2抗感染

要求在使用抗生素前，取得血培养及其他感染源培养，诊断为脓毒症或脓毒性休克1 h内应选用静脉使用抗感染药物治疗，选择合适的抗生素，在血培养及药敏结果未出之前，应根据对感染的部位等情况及当地应用抗生素的敏感性情况来选择，一般首选广谱抗生素。如果之后各种检查结果，如血培养、降钙素原等不支持感染，那么可以考虑停用抗生素，以免产生耐药。此外，规范选取清创术、引流、冲洗、修补、去除感染装置等辅助措施，尽快确定和去除感染灶显得同样重要。有研究[30]表明，乌司他丁可增强抗生素的作用，必要时可选用。

3.3呼吸循环支持

有脓毒性休克的患儿，因组织低灌注，体内各组织器官呈现缺氧缺血表现，因此一旦诊断脓毒性休克，需早期给予氧疗以保证各组织脏器功能，在保证气道畅通的情况下，先给予高流量鼻导管供氧或面罩氧疗，如鼻导管或面罩氧疗无效，则予以无创正压通气或尽早气管插管机械通气。在插管前，如血流动力学不稳定应先行适当的液体复苏或血管活性药物输注，以避免插管过程中加重休克。如果患儿对液体复苏和外周正性肌力药物输注无反应，应尽早行机械通气治疗。通过液体复苏达到最佳心脏容量负荷，应用正性肌力药以增强心肌收缩力，或应用血管舒缩药物以调节适宜的心脏压力负荷，最终达到改善循环和维持足够的氧输送。

3.3.1血管活性药物

在液体复苏无效的脓毒性休克，可加用血管活性药物治疗，如多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。在儿科，这些正性肌力药物为一线药物，如果患儿心脏功能较低下，也可选用米力农，注意药物使用时间以免产生蓄积性中毒。

3.3.2液体复苏

脓毒症尤其是并发有脓毒性休克患儿，目前关于是否采用积极的液体复苏治疗存在着争议，从常规的病理生理分析来看，积极的液体复苏有助于恢复循环血量，保护各组织脏器。但也有研究[31-32]表明大量快速的液体复苏可导致液体负荷过重，进而引起脏器组织水肿，加剧多脏器功能衰竭的发生。因此，在使用液体复苏治疗的同时，应严格监测患儿意识、心率、尿量、血压等指标。

3.4糖皮质激素

糖皮质激素是最早应用于脓毒症治疗的药物，能抑制免疫反应，从而降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等促炎因子的合成与释放，同时抑炎因子IL-10水平较前增高。目前对使用糖皮质激素使用的看法尚不统一，有部分学者[28]发现持续使用低剂量或生理剂量糖皮质激素对肾上腺功能低下的脓毒症患者是有益的，但长时间使用糖皮质激素有免疫抑制的风险，该观点尚存争议。2012版《严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南》[3]指出对成人脓毒性休克患者，需先予充分液体复苏和血管升压治疗，如可恢复血流动力学稳定，则不需使用糖皮质激素；若不能恢复稳定，则建议给予氢化可的松200 mg·d-1静脉注射，并建议不采用促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验来确定哪些亚组患者应接受糖皮质激素治疗，而且对于无休克的脓毒症患者，不推荐应用激素。

3.5强化胰岛素治疗

高血糖与胰岛素抵抗在脓毒症患者中很常见，高血糖因其可能导致凝血功能异常、诱导细胞凋亡、降低中性粒细胞功能，导致伤口感染概率增高，伤口愈合时间延长，被认为是死亡率升高的独立危险因素之一，影响脓毒性休克患者的预后。而胰岛素具有抗炎、抗凝和抗凋亡等活性，利用强化胰岛素治疗能降低死亡率，还能降低败血症、需要透析的急性肾功能衰竭、输血的发生率，同时机械通气的时间会不同程度的缩短，还可降低血清CRP水平[33]。

3.6调节凝血功能

2001年美国食品药品监督管理局批准将重组人活化蛋白用于脓毒症的辅助治疗，使严重脓毒症死亡率降低了6.1%[34]，不仅对蛋白C水平较低的脓毒症患者有效，对蛋白C水平正常的其他脓毒症患者同样有效，且长期使用对器官功能也有所改善，曾经重组人活化蛋白是唯一上市的用于防治脓毒症的药物。但2011年活性蛋白C已正式退市，目前尚无切实有效的药物防治该疾病。

3.7连续血液净化

脓毒性休克由于组织灌注功能降低，易出现急性肾功能损伤(AKI)或急性肾衰竭。以下3种情况均建议使用连续血液净化治疗：1)AKI Ⅱ期；2)脓毒症至少合并一个器官功能不全；3)休克纠正后存在液体负荷过多经利尿剂治疗无效，总液量负荷超过体质量的10%[35]。

3.8体外膜肺氧合

如医疗条件允许可对难治性休克或伴有ARDS的严重脓毒症患儿行体外膜肺氧合治疗。

3.9其他

3.9.1血液制品

若红细胞比容(HCT)<30%伴血流动力学不稳定，可酌情输注红细胞悬液，使血红蛋白维持100 g·L-1以上。如病情稳定后或休克和低氧血症纠正后，则血红蛋白目标值]为70 g·L-1即可。血小板10×109L-1(没有明显出血)或血小板20×109L-1(伴明显出血)，应预防性输血小板；当活动性出血、侵入性操作或手术时，需要维持较高血小板(≥50×109L-1)[4]。

3.9.2丙种球蛋白

对脓毒症及脓毒性休克患儿可考虑使用静脉输注丙种球蛋白。

3.9.3镇痛、镇静

使用机械通气的脓毒性休克患儿应给予适当镇痛镇静治疗，能降低氧耗和有利于器官功能保护。

3.9.4营养支持

脓毒性休克的患儿在能耐受肠道喂养的情况下应尽早予以肠内营养支持，如不耐受则予以肠外营养。

4　小结

目前临床的各种治疗方案如氧疗、液体复苏、广谱抗生素、机械通气、糖皮质激素、强化胰岛素治疗和重组人类活化蛋白 C均在一定程度上提高了脓毒症的治愈率，脓毒性休克的死亡率仍居高不下。尽管目前对脓毒症的研究一直在继续，但是在临床工作中，该病进展迅速，预后不佳，在治疗上仍未取得重大突破。相信在急救医学对脓毒症的机制及治疗研究发展中会有新的靶点及突破，最终将有效控制脓毒症。

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(责任编辑：钟荣梅)

2016-06-16

R631+.4

A

1009-8194(2016)07-0097-05

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.07.037