施漪雯，尤红

·述评·

重视胆汁淤积性肝病的诊断和药物治疗

施漪雯，尤红

胆汁淤积性肝病；诊断；药物治疗

胆汁淤积（cholestasis）的定义为由于遗传缺陷、机械性障碍、免疫系统调节异常、毒素作用等因素损伤胆管，导致胆汁形成和分布障碍，造成肠道胆汁缺乏，而过多潜在毒性的胆汁成分在肝细胞、胆管和体循环中的蓄积。临床可表现为黄疸、高胆固醇血症、皮肤瘙痒，同时伴有血清酶学的异常，最终可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。2015年中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会、中华医学会感染病学分会联合发布了《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》、《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎，primary biliary cirrhosis/ cholangitis，PBC）的诊断和治疗共识》、《原发性硬化性胆管炎，primary sclerosing cholangitis，PSC））诊断和治疗共识》。本文将从诊断和药物治疗两方面重点介绍成年慢性胆汁淤积性肝病患者的诊治进展。

1 胆汁淤积性疾病的诊断：关注但不限于碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和谷氨酰转肽酶（gamma glutamyltranspeptidase，GGT）水平

肝内胆汁淤积是各种原因导致的一种临床综合征，病因涉及病毒、药物、酒精、自身免疫、遗传代谢等因素，相关疾病的诊断标准也各不相同，因此具体的诊断标准难以统一。一般认为，高浓度的胆汁酸对胆管细胞的损伤作用导致细胞内的酶过多“漏”入血液循环，因此ALP水平最常用于评估胆汁淤积性疾病。另外，ALP同工酶、5'核苷酸酶、GGT可以帮助证实胆汁淤积起源于肝内。

我国2015年发布的胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识[1]和2009年欧洲肝病学会（EASL）胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组一致推荐将“ALP超过正常上限（ULN）1.5倍，且GGT超过正常上限3倍”作为胆汁淤积的诊断标准[2]。

根据以往经验，对于原发于胆管的胆汁淤积性疾病，如PBC和PSC而言，病理特点以胆管损伤为主，因而胆管相关酶学指标如ALP和GGT的升高幅度较大。但是，上述标准并不能全部涵盖其他类型肝病的胆汁淤积情况，如在药物性肝损伤患者，对于胆汁淤积性药物性肝损伤的定义为：ALP≥2×正常值上限，且R（ALT升高倍数/ALP升高倍数）≤2。另外，在“淤胆型肝炎”中胆红素对胆汁淤积诊断也有重要作用。因此，对于胆汁淤积的诊断不能从生化指标一概而论，仔细的病史询问及体格检查对于诊断显得至关重要，除了职业史、药物使用史、饮酒史及家族史，某些特殊情况如妊娠、肝移植、血液系统疾病等也值得引起注意。相关的病原学检查、自身免疫相关标志物的检测对于诊断病因也有帮助。此外，对于明确存在胆汁淤积的患者，进一步的腹部超声、CT、MRI等影像学检查也是评估肝内外胆汁淤积的有效手段。现有报道表明，声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、肝脏硬度测定（liver stiffness measurement，LSM）等新型成像技术对于PBC和PSC患者的严重程度分级也是有效的评估方法[3]。对于无法明确诊断的情况，仍需完善肝组织病理学检查，以最终明确诊断。

2 胆汁淤积性疾病的治疗：以熊去氧胆酸（ursode oxycholic acid，UDCA）为基础，而新药有前景

去除病因是治疗胆汁淤积的关键和基础，对病因明确的胆汁淤积性疾病，如有可能均应力争根治或控制基础疾病。目前，对于胆汁淤积性肝病尚无特效的治疗，药物治疗的目的是减少有害胆汁成分对肝胆系细胞的进一步损伤，促进胆汁排泄，改善由于胆汁淤积所致的临床症状。

2.1 UDCA仍是改善胆汁淤积的一线药物UDCA作为亲水胆汁酸，可取代疏水性胆汁酸，改变胆汁酸组成比例，减轻后者对肝细胞的毒性，同时也促进肝细胞分泌胆汁酸和其他有机离子，是胆汁淤积性肝病内科治疗的常用药物，临床上常用血清生化指标水平变化来评价UDCA治疗胆汁淤积的疗效，但由于发病机制的差异，UDCA对于各类型胆汁淤积性疾病的疗效也不尽相同。

UDCA是目前唯一被国内外指南推荐用于治疗PBC的药物。治疗能够改善预后，延长生存率，治疗过程中的生化应答是重要的预后评价参考。最近有学者对多中心大样本数据进行Meta分析，建立更有实用价值的GLOBE评分：可根据患者基线年龄及治疗过程中的胆红素、白蛋白、ALP水平预测5 a和10 a无移植生存率[4]。UK-PBC危险评分则将基线情况如白蛋白、血小板水平与治疗1年后的指标一同纳入考虑，此模型的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）大于0.90[5]，据此可筛查高危患者。我国学者经过随访发现，治疗6个月血清生化指标可以预测PBC患者长期预后，同样地，3个月时生化指标也有较高的预测价值[6]。

目前，国内外指南不推荐将UDCA用作PSC患者的药物治疗。PSC是一种进展性的、以肝内外纤维闭塞性胆管炎为特征的慢性胆汁淤积性肝病，最终导致胆汁性肝硬化及肝功能衰竭。Mitchell et al给予PSC患者20 mg·kg-1·d-1UDCA治疗，结果显示在组织学上有轻微改善作用[7]。于是，Lindor et al将UDCA加大剂量（28～30 mg·kg-1·d-1）进行了多中心双盲试验，结果发现，UDCA组发生主要终点事件及死亡、肝移植、达到肝移植名单最低标准者较安慰组显著升高，严重不良事件也多于安慰剂组[8]，这可能是未被吸收的UDCA在结肠内被细菌作用，产生了肝毒性的胆汁酸。Sinakos检测了PSC患者UDCA治疗前后血清胆汁酸的成分，印证了这一观点[9]。对UDCA治疗PSC患者的研究进行的Meta分析，发现UDCA未能改善PSC患者的全因病死率、肝移植、不良事件发生率和肝脏相关疾病发病率。

此外，norUDCA和TUDCA等UDCA的衍生物，作为新型胆汁酸治疗药物，其亲水性更强，对肝细胞和胆管细胞的毒性更低，在近期的临床试验中已表现出疗效较好，有望成为治疗胆汁淤积性肝病的新选择[10]。

2.2 胆汁酸核受体（FXR）调控胆汁酸稳态，治疗胆汁淤积最有前景目前，FXR被认为是胆汁淤积治疗的最有前景的靶标，奥贝胆酸（obeticholic acid, OCA,6E-CDCA）是半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活FXR。OCA用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的FLINT研究也显示了其改善纤维化的作用[11]。OCA治疗PBC患者的III期临床试验POISE研究显示，经过12个月治疗，OCA可显著降低ALP及GGT水平，69%患者ALP水平下降了20%以上，GGT平均下降了48%～63%[12]。其中78例PBC患者在后续扩展试验中ALP持续下降。29例随访至5年的患者，18例联用UDCA的患者ALP水平下降更为显著。今年新英格兰医学杂志也发表了最新结果，对217例UDCA治疗应答不充分或者因副作用不能耐受UDCA的PBC患者，经过12个月OCA（5～10 mg和10 mg）治疗，患者ALP和总胆红素水平降幅显著大于安慰剂组[13]。

欧美均授予了OCA治疗PBC的孤儿药资格，美国FDA对其正在加速审批，目前已经上市，适应证为UDCA应答不充分的PBC成人患者联合应用UDCA治疗，或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。然而，OCA的副作用皮肤瘙痒较为显著，且在大剂量时更为明显，发生的人群比例可达87%，在扩展试验阶段更是高达89%，部分患者因此停药。因为OCA对胆汁流速可能有影响，不能用于肝外胆道梗阻患者。OCA对患者远期生存、肝硬化进展和相关症状的改善情况仍不清楚，目前正在开展验证性试验，而OCA针对PSC患者的临床试验也正在美国进行。

2.3 贝特类药物联用UDCA治疗对UDCA应答差的患者贝特类药物作为过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）的配体，可以激动PPARα，增加胆汁中磷脂的比例，与毒性的疏水胆汁酸结合形成胶体，从而减少对胆管的损伤。

贝特类药物在PBC患者中应用较多，尤其是与UDCA联用用于治疗生化应答差的PBC患者。已有多项研究证明贝特类药物联用UDCA相比于UDCA单药治疗在降低ALP水平方面的能力更强[14]，同时具有降低ALT和IgM的作用[15]。一项纳入6个研究包括84例患者的Meta分析也印证了这一点[16]。

近期也有研究发现非诺贝特在停药后血清ALP有反弹现象[15]。而且，联合治疗对于生存预后的改善仍不明确。一项回顾性研究显示非诺贝特可改善失代偿患者生存率和无移植生存率[14]，但另一项研究应用UK-PBC评分进行评估发现，联合治疗后5 a、10～15 a UK-PBC评分没有任何显著改善，意味着治疗并不减少肝病相关病死率和需要肝移植的概率[17]。

综合几个研究来看，胃灼热、腹痛和肌痛是最常见的不良事件，部分患者因不良事件停药，且在ALP获得改善的情况下，仍可能发生肝功能失代偿。另有前瞻性试验发现，长期联合应用苯扎贝特和UDCA虽能改善PBC患者血清ALP水平，但是导致血清肌酐水平升高，且并不提高生存率[18]。因此，接受贝特类药物治疗的患者，仍应密切监测。

3 总结

胆汁淤积性疾病在临床诊断时应根据情况选择个体化诊断方法，注意各种病因并存的情况，减少漏诊或误诊。治疗原则在于控制病因，改善症状，目前治疗药物的作用在于限制肝细胞摄取，从而减少胆汁酸和其他有毒物质进入肝细胞，一些药物的作用机制是对核受体的靶向调节。了解各种胆汁淤积性疾病的病理生理机制有助于为治疗提供新的角度，针对性地给予靶向治疗，改善胆汁的淤积或许才有希望。

[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）.中华肝脏病杂志，2015，23:924-933.

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（收稿：2016-09-10）

（本文编辑：陈从新）

Diagnosis and medical treatment of patitents with cholestatic liver diseases

Shi Yiwen，You Hong.
Centre for Liver Diseases，Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing Key Laboratory of Translational Medicine on Liver Cirrhosis，National Clinical Research Center for Digestive Diseases，Beijing 100050，China

Cholestasis liver diseases；Diagnosisl；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.001

100050北京市首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心/国家消化系统疾病临床医学研究中心/北京市肝硬化转化医学重点实验室

尤红，E-mail:youhong30@sina.com