黄疸伴光过敏

2016-03-29严雪敏杨毅李景南鲁重美

协和医学杂志 2016年1期

关键词：黄疸胆红素红细胞

严雪敏，杨毅，李景南，鲁重美

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730

2北京急救中心，北京100031

·临床病例讨论·

黄疸伴光过敏

严雪敏1，杨毅2，李景南1，鲁重美1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730

2北京急救中心，北京100031

红细胞生成性原卟啉病;黄疸;光过敏

红细胞生成性原卟啉病(erythropoietic protoporphyria，EPP)，为一种罕见的血液系统遗传病。本文讨论一例以黄疸为主要表现，存在特殊面容及光过敏史，血原卟啉明显升高，基因检测阳性的青年男性患者。

病历摘要

患者，男性，35岁，因“乏力伴尿色加深5月，皮肤、巩膜黄染2月”于2013年10月31日入住本院。

现病史

2013年6月，患者无诱因出现乏力伴尿色加深，休息后好转，未诊治。9月7日因压力大、劳累、大量饮酒后上述症状加重，当地医院查血小板88×109/L、谷丙转氨酶184.5 U/L，谷草转氨酶81.3 U/L、谷氨酰转肽酶599 U/L、碱性磷酸酶122 U/L、总胆红素54.5 μmol/L、直接胆红素36.9 μmol/L、凝血酶原时间13.8 s，部分凝血酶原时间35.5 s;腹部超声示轻度脂肪肝。考虑“黄疸待查”，予保肝、降酶及对症治疗(具体不详)，无明显改善。9月18日外院CT示“肝硬化、脾大”;磁共振胰胆管显像示“肝汇管区T2长信号，考虑炎性病变所致，胆囊炎?”，继续多种保肝、抗感染药物(复方甘草酸单铵、复合辅酶、还原性谷胱甘肽、安络化纤丸、肝苏片、促肝细胞生长素、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、三磷酸腺苷二钠、胸腺五肽、牛磺熊去氧胆酸，兰索拉唑、多潘立酮、盐酸托烷司琼、铝碳酸镁，美洛培南、替考拉宁、莫西沙星、哌拉西林舒巴坦)治疗，1周后症状无缓解，皮肤、巩膜黄染进一步加重。复查血常规、肾功能大致同前;血氨升高，谷丙转氨酶321 U/L、谷草转氨酶304 U/L、谷氨酰转肽酶691 U/L、碱性磷酸酶110 U/L、总胆红素201 μmol/L、直接胆红素149 μmol/L、凝血酶原时间17.5 s、部分凝血酶原时间35.9 s。9月28日至10月8日先后行人工肝、血浆吸附治疗2次，地塞米松治疗(具体剂量不详)，其间出现肌痛、皮肤触痛、失眠等症状，予镇静止痛等(酒石酸唑吡坦、硫酸镁、苯巴比妥钠、前列地尔、山莨菪碱、小牛血去蛋白提取物)药物治疗无缓解。10月15日停用上述药物，予护肝及多种中药治疗，复查血小板降低(30×109/L)，黄疸进行性升高(谷丙转氨酶58 U/L、总胆红素512 μmol/L、直接胆红素491 μmol/L)。随后于本院门诊就诊，血涂片示红细胞大小不等，少许靶形红细胞，中性分叶核粒细胞可见多分叶现象，血小板少见;抗人球蛋白(Coombs)试验阳性;血原卟啉91.0 μg/g血红蛋白，尿原卟啉阴性2次，卟啉病基因检测结果待回报，以“黄疸待查”收入本院消化内科。

患者发病以来精神弱，乏力明显，饮食睡眠欠佳，大便如常，体重减轻约10 kg。

既往史

光照后暴露部位皮肤水肿、红斑，伴瘙痒、刺痛30余年。2000年曾患黄疸型肝炎，乙肝抗体阳性。

个人史及家族史

否认烟酒嗜好。已婚，育有一子，爱人及子体健，无类似皮肤表现。父亲及两妹妹均曾患乙肝及类似光照后皮肤表现;父2007年亡于肝癌，母体健。

入院查体

生命体征无异常。皮肤、巩膜黄染，未见明显紫癜及瘀斑。四肢远端及鼻部皮肤粗糙，关节伸面皮肤增厚，指甲灰白干燥，口周放射状凹陷瘢痕(图1);四肢皮肤触痛。腹部饱满，肝右锁骨中线下9 cm(剑突下未触及)，脾未触及，移动性浊音未及，有弥漫性压痛，反跳痛阴性。四肢肌力对称、Ⅳ级，腱反射对称存在且无明显减弱。

入院后辅助检查

入院后完善检查，血常规检查示白细胞12.56× 109/L，中性粒细胞84.8%，血红蛋白101 g/L，血小板62×109/L;尿常规(－);24 h尿蛋白0.54 g;便常规+潜血(－)。血汞、铅、铬、砷等毒物检测(－)。

血气检测:pH 7.425，二氧化碳分压37.2 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分压60.9 mm Hg，碳酸氢盐23.9 mmol/L。

血生化检测:白蛋白25 g/L，谷丙转氨酶72 U/L，总胆红素413 μmol/L，直接胆红素352 μmol/L，余(－);凝血酶原时间16.3 s，部分凝血酶原时间49.1 s，国际标准化比值1.40;感染4项示乙型肝炎病毒-免疫球蛋白G(+)，余(－);血氨52 μmol/L;肌酸激酶8 U/L;血沉44 mm/h，高敏C反应蛋白42.91mg/L;抗人球蛋白(Coombs)试验(+)，免疫球蛋白G弱(+)，自身抗体(－);铜蓝蛋白0.339 g/L。

骨髓穿刺检查:骨髓铁染色示细胞外铁(++)，细胞内铁计数100个有核红细胞，O型38%，Ⅰ型15%，Ⅱ型47%，Ⅲ型0，Ⅳ型0，环形铁0。骨髓涂片见增生活跃，粒系各阶段比例正常，部分粒细胞胞浆颗粒粗大;红系各阶段比例增高，形态大致正常，红细胞大小不等，中心淡染区扩大，可见少许靶形红细胞;淋巴细胞比例减低，形态正常;单核细胞比例及形态正常;浆细胞比例稍高，形态正常;易见吞噬细胞，形态正常;巨核细胞共计264个，分类50个，其中颗粒巨核细胞49个，裸巨核细胞1个;血小板略少;未见其他异常细胞及寄生虫。骨髓活检示(髂后)少许骨及骨组织，伴出血，骨髓组织中造血组织略减少，脂肪组织略增多，造血组织中粒/红系比大致正常，可见巨核细胞。血汞、铅、铬、砷等毒物检测(－)。

影像学检查:腹部超声示肝大、回声细密，空腹胆囊充盈不满意，脾大，双肾大，腹腔内可见少量游离液性暗区，最深位于右下腹，约3.6 cm。门静脉系统彩色多普勒超声示门静脉、脾静脉增宽，肝静脉受压变细，肠系膜上静脉未探及明确血流，怀疑血栓。胸部增强CT示纵隔多发肿大淋巴结，心影饱满，双侧胸膜增厚;双肺多发条片、索条影，双下肺支气管周围渗出影，考虑炎性病变可能性大，建议抗炎后复查。腹部增强CT示肝脏增大，异常形态，左叶异常缩小;肝静脉显示不清，门静脉主干及右支增宽，左支纤细，脾静脉增宽，胃小弯侧侧枝循环形成，提示门脉高压;脾大，前列腺钙化点。胃镜示食管中-重度静脉曲张。肌电图未见明显肌源性损伤。

卟啉病基因检测:FECH基因cDNA中第991位碱基A缺失。

讨论

消化内科严雪敏医师

图1 患者皮肤体征A.手部皮肤粗糙;B.足部皮肤粗糙，指甲灰白干燥;C.鼻部皮肤粗糙，口周放射状凹陷瘢痕

患者男性，因“黄疸待查”收入本科。患者中年，黄疸病程短，呈进行性发展，常规保肝治疗效果差。病前有明确大量饮酒史，治疗用药多而杂。既往有一过性黄疸史，乙肝抗体阳性。黄疸表现为总胆红素及直接胆红素升高为主;血红蛋白轻度降低，Coombs试验(+)，无明显腰痛、酱油尿、发热等症状，血涂片未见明显溶血证据，主要考虑梗阻性黄疸。结合血转氨酶升高，凝血时间延长，血白蛋白明显降低，提示肝细胞合成功能减低，影像学未发现明显肝外胆管扩张证据，考虑为肝细胞损害导致肝细胞内梗阻性黄疸可能性大。

常见导致肝细胞损害的原因有以下几种:病毒性、药物或毒物性、酒精性、代谢性及系统性疾病，如淀粉样变或卟啉病等所致。患者查体未见明显角膜色素环(Kayser-Fleischer ring，K-F环)，乙肝病毒抗原阴性，其他常见嗜肝病毒及铜蓝蛋白均(－)，可排除常见的活动性嗜肝病毒性肝炎及肝豆状核变性(Wilson病)可能。入院后减少各类用药，积极对症保肝治疗，但患者肝功能持续无好转，与一般药物性肝损害不同。患者为教师，否认明确毒物接触史，307医院毒物检测(－)，可排除常见毒物导致肝损伤的可能。患者发病前有大量饮酒史，不排除急性酒精性肝损害。患者肝脾双肾大，需除外淀粉样变、恶性组织细胞增多症等血液系统疾病。此外，患者有30年光照后暴露部位皮肤水肿、红斑，伴瘙痒、刺痛等光过敏史，提示存在系统性疾病，但患者男性，抗核抗体谱及自身抗体均(－)，自身免疫性疾病无证据。患者血原卟啉明显升高，且父亲及妹妹均有皮肤光过敏表现，有家族遗传倾向，需考虑卟啉病可能，但患者尿卟啉2次均(－)，尿液阳光下不变色，应不是常见的迟发性皮肤型卟啉病。卟啉病有多种类型，部分需查粪卟啉，确诊需基因检测。

不明原因黄疸有行肝穿刺指征，但患者经输血浆、维生素K1、保肝等积极对症支持治疗后，凝血时间依然延长4 s以上，属经皮肝穿刺高危人群，目前无法进行。

对于这样一例明显黄疸+光过敏的患者，因基因分析已明确诊断为卟啉病中较罕见的红细胞生成性原卟啉病，故诊断没有问题。作为教学查房，请血液内科韩冰老师详细解读卟啉病及该患者下一步的治疗;同时请皮肤科王涛医师，与大家分享丰富的皮肤科相关图像;请神经内科总值班，简要介绍卟啉病的神经系统改变。

血液内科韩冰医师

本例患者临床特点:(1)中年男性，起病隐匿，慢性病程;(2)自幼反复出现光感性皮肤损害(无水疱)伴刺痛;(3)伴有皮肤触痛、肌痛等神经症状; (4)直系亲属也有类似光照后红斑表现;(5)近5个月出现黄疸，逐渐加重，常规治疗效果不佳;(6)转氨酶、胆管酶、胆红素升高(以直接胆红素升高为主)，脾大;肝细胞内淤胆、肝功失代偿、门脉高压表现。

诊断可从皮疹入手，直至完成基因检测(图2)。

该患者基因检测结果示FECH基因cDNA中第991位碱基A缺失(此突变已有文献报道可导致红细胞生成性原卟啉病)，造成氨基酸序列从330位后发生移码突变(图3)，进而致病，推测患者所患疾病为EPP，为纯合子突变。然遗传性疾病均应行家系调查。

卟啉症首先由古希腊希波克拉底提出;1871年，德国菲利克斯·霍珀-塞勒发现了卟啉色素同卟啉症之间的因果关系;1889年，斯托克维斯将一系列临床症状统称为“卟啉病”。

卟啉病是人体在合成血红素(铁+卟啉=血红素)生物过程中，某些酶异常导致合成过程受阻，而使未转化成血红素的卟啉(一种大分子化合物)在体内大量累积，造成细胞损伤所致，又称紫质病。卟啉病主要临床表现为光敏性皮炎、腹痛和神经精神障碍。红细胞生成途径中任何酶缺陷均可导致卟啉病的发生。

图2 患者诊治临床思路

图3 患者氨基酸测序发现自330位点后移码突变NCBI:美国国立生物技术信息中心

卟啉症有以下几种分类方式:

第一，按卟啉生成部位可分为EPP和肝性卟啉病2类。肝性卟啉病又可分为4种类型:(1)急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)，其因卟胆原脱氨酶缺乏所致;(2)迟发性皮肤卟啉病(porphyria cutanea tarda，PCT);(3)混合型;(4)隐匿型。

第二，按临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型及混合型卟啉病。对光敏感的患者酷似“吸血鬼”;其他几种卟啉症的症状是多毛、皮肤老化及硬皮症，酷似“狼人”。

第三，还可分为遗传性和获得性卟啉病。获得性卟啉病包括:(1)症状性卟啉病，如含大量尿卟啉的肝癌患者可有卟啉病表现，但肝癌切除后卟啉病症状就会消失;(2)饮酒过度;(3)环境污染。

1953年EPP首次被报道，1961年正式命名，主要表现为光过敏及红细胞和粪便中原卟啉增高。1990年对EPP可行分子学诊断，发现其为常染色体显性遗传，遗传基因有易变的外显率，与抑制基因和环境因素等相关，其中FECH基因位点变异远大于ALAS2 (XLP)基因位点变异。该病又称不典型夏令水疱症，其夏重冬轻，是儿童最常见的卟啉病，成人发病率仅次于PCT和AIP;男多于女，大多在3～5岁起病，青春期后发病者少见。原卟啉不溶于水，胆道是其唯一的排泄途径，故尿中检测不到原卟啉，但血浆、红细胞、粪原卟啉增加，少数患者粪卟啉增加，故只测尿卟啉会漏诊。

患者一般无全身症状，但光晒5～30 min后，局部皮肤会有强烈烧灼感、针刺感和痒感，严重者有丘疹、水疱、紫癜和血疱，继而形成糜烂、黑色厚痂或奇特的线状结痂，反复发作可呈湿疹样或苔藓样变。口周有放射状萎缩性纹理，称假性皲裂;反复光晒部位，如手背、关节骨突处皮纹加深，呈蜡样增厚;可有白甲、甲剥离或脱落。本例患者皮肤症状很典型。

贫血、铁缺乏或脾大使红细胞寿命缩短均可促进骨髓原卟啉生成增加致病情加重。当原卟啉形成过多，超越肝最大排泄阈时，沉积于肝脏，引起肝细胞损伤，表现为肝大、黄疸、腹痛及门静脉高压、食管静脉破裂出血等症状，6%～12%的患者伴发胆囊炎和胆石症。

实验室检查尿卟啉正常，但血红细胞原卟啉值可比正常高数倍至数十倍，骨髓正成红细胞及外周红细胞在碘钨石英灯下发射短暂(10～15 s)橘红色荧光。血清铁水平可降低，铁结合力增加;并有贫血、肝功能异常、肝损伤组织学改变;最严重的并发症为淤胆，常规治疗效果差。此类患者须避免同时有其他因素造成肝损害(药物、病毒、酒精)，本文患者病情加重应该与其病发前多次大量饮酒相关。基因诊断是确诊依据。

EPP治疗尚无较好的办法，根本性治疗可能是肝移植和骨髓移植，移植前予以血浆置换或血红素输注以降低血原卟啉浓度。普通治疗包括:(1)β-胡萝卜素治疗，一般口服75～200 mg/d，除皮肤黄染外，无其他不良反应。血浆和红细胞内原卟啉虽无明显变化，但对日光的耐受性可增加，能适当减轻患者皮肤症状。(2)外涂3%二羟基丙酮和1.3%散沫花素霜，以减少紫外线的透过性，缓解皮肤症状。(3)非吸收性阳离子络合剂(考来烯胺)加维生素E治疗，有一定效果。(4)对肝损害、胆囊炎和胆石症患者，进行相应内、外科处理。

皮肤科王涛医师

特发性卟啉病皮肤的典型表现为血疱(为非炎性大疱)及面部多毛，少见如颈部结节。

EPP皮肤表现为曝光部位水泡、红斑、皲裂、表皮剥脱等，手背皮肤粗糙，口周放射纹、鼻背较短、虫蚀样瘢痕等，面颊部毳毛较长，呈“猴脸样(monkey face)”，皮肤可呈Dean征(用指甲可刮去患部皮肤):正常部位皮肤搓揉后出现典型水泡，是患者皮肤脆性增加的表现。皮肤病理示真皮上层、表皮下方为非炎性大疱形成，空泡样变性、基底层及下方组织嗜碱性增加，PAS染色呈血管周围阳性表现。

该例患者符合EPP表现，结合基因分析可确诊。

神经内科医师

患者主要特点为临床主诉明显，但查体及辅助检查结果较轻微。

患者2013年9月出现肢体无力，主要表现为“拖步”，即远端肢体无力;10月份出现肢体、躯干麻木，为蚁走感，属典型的感觉神经异常躯体表现，无灼烧感、针刺感等异常感觉，肌力无明显改变。神经科查体示髋以下可疑针刺觉不敏感，肌电图无明显异常，不能完全排除周围神经病变;肌酶正常，肌肉病变无证据。考虑周围神经病变与代谢、肿瘤、炎症相关，卟啉病、胆汁淤积等为影响因素。

卟啉病的神经系统表现可以有视野缺损、幻觉等，周围神经病变较突出，运动神经受损重于感觉神经，一般从远端受累开始，病理偏向于轴索损害型;除肌无力、腱反射减低等，电生理可表现为运动电位、感觉电位波幅下降，但神经传导速度正常。本例患者腱反射无明显改变，肌电图不典型，肝功能改善后肌痛症状可缓解，考虑为典型卟啉病神经系统表现。

卟啉病的神经系统表现还可为癫痫发作，但发作时不能给予苯妥英钠、苯巴比妥类药物治疗，因此类药物可引起获得性卟啉病。