张婉,胡珊,许丁亮,杨俊强,刘莲 (长江大学医学院,湖北荆州434023)



孕期邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)暴露对胎儿生长发育的影响

张婉,胡珊,许丁亮,杨俊强,刘莲 (长江大学医学院,湖北荆州434023)

[摘要]邻苯二甲酸二乙基己酯[Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]是一种具有拟雌激素和抗雄激素活性的环境内分泌干扰物,广泛暴露于人体。有研究表明妊娠期母体和胎儿更容易暴露于DEHP,可引起多种发育毒性。就DEHP对胎盘、胎儿生长发育的影响进行综述。

[关键词]DHEP；胎儿发育；孕期暴露

[引著格式]张婉,胡珊,许丁亮,等.孕期邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)暴露对胎儿生长发育的影响[J].长江大学学报(自科版),2016,13(6):78～81.

邻苯二甲酸二乙基己酯[Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]属于邻苯二甲酸酯类(phthalate esters,PAEs),其应用广泛,如食物封装、医疗设备、玩具、化妆品、建筑材料等,被世界卫生组织确定为环境内分泌干扰物之一[1,2]。人体可通过食品摄入、空气接触、饮用水、皮肤吸收及静脉注射等多种途径暴露于DEHP[3]。流行学调查发现,普通人群经消化道的DEHP最大日摄入量为2mg/kg DHEP,平均暴露量为3～30μg/kg/d[4,5],而胎儿的暴露量是成人的3倍[6]。DEHP的毒性作用广泛,有研究证实,DEHP可以通过胎盘屏障及乳汁进入胎儿体内[7],引起胎儿发育迟缓[5]。我们综述了妊娠期母体暴露于DEHP对胎盘及胎儿生长发育的影响研究,以供相关领域学者参考。

1　DEHP对胎盘的发育毒性

1.1DEHP对胎盘形态改变

胎盘是妊娠期间存在的特有器官,作为孕期母胎之间物质和气体交换的桥梁,其正常形态和功能的建立对胚胎发育至关重要,胎盘的微细结构的改变,关系着子代健康。Moore等[8]研究发现,500mg/ (kg·d) DEHP可引起子代生殖毒性,而对母体无影响。顾潇[9]等人证实同等剂量的DEHP暴露可使大鼠胎盘滋养细胞损伤,迷路带血窦扩张。在小鼠孕期模型上发现[10],DEHP暴露后妊娠13d胎盘重明显降低,胎盘迷路和胎盘总面积均减少。由此推测DEHP对胎儿生长发育的影响与胎盘形态结构的改变密切相关。

随着DEHP染毒剂量的增加,大鼠脂质过氧化反应加重,大鼠血中、肝脏中过氧化物歧化酶(SOD)活力会明显下降,丙二醛(MDA)的含量则明显提高,过氧化物增生、抗氧化酶活性降低从而造成机体损伤[11]。陈文婕等[12]的研究表明,DEHP是一种过氧化物酶体增殖剂,破坏了体内活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)为主的自由基的动态平衡,引起了脂质过氧化损伤,进而造成细胞毒性和组织损伤。有研究[13]认为DEHP很可能是通过激活生物体内的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR),引起编码过氧化氢酶的基因的选择性转录,最终导致细胞内ROS水平升高[14]。由此推测DEHP造成的胎盘组织病理变化可能是由于DEHP导致细胞内ROS水平升高,最终引起氧化应激而诱导胎盘组织内细胞凋亡,从而引起胎盘组织的形态学发生改变。

1.2 DEHP对胎盘内分泌功能的影响

胎盘是一个重要的内分泌器官,能产生多种激素、细胞因子及其它活性物质,对胎儿生长发育起重要的调节作用[15,16]。研究发现DEHP抑制大鼠卵巢甾体合成酶的表达(StAR、P450scc、3β-HSD、17β-HSDⅠ、17β-HSDⅡ及P450arom),推测DEHP通过抑制StAR、P450scc、3β-HSD基因相对表达水平来抑制孕酮(progesterone,P4)分泌,从而降低17β-HSDⅠ、17β-HSDⅡ及P450arom基因相对表达水平,导致血清雌二醇(Estradiol,E2)水平下降[17]。大鼠胎盘组织中含有P4、E2[18],且有研究证实大鼠胎盘中P450scc是孕酮合成的关键酶[19],P450arom是雌二醇合成的关键酶[20]。由此推测DEHP可以通过抑制大鼠胎盘组织中P450scc、P450arom的表达,从而降低P4、E2的含量。

2　DEHP对胎儿生长发育的影响

2.1DEHP对胎儿内分泌系统的影响

有研究表明[21],雌激素和孕激素可以抑制人胎盘促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasing hormone,CRH)的合成,胎儿糖皮质激素(glucocorticoid,GC)和胎盘CRH可以形成一个正反馈环路,CRH通过胎儿下丘脑一垂体一肾上腺轴,促进胎儿肾上腺产生GC,而GC又可刺激胎盘CRH合成进一步增多。且DEHP可能可以降低胎盘雌激素和孕激素的含量。推测DEHP可能可以使胎儿体内GC含量升高。有研究发现[22],SD大鼠GD11～GD21暴露于DEHP,生产的幼鼠血清睾酮和促黄体激素水平与正常组比较均降低。

2.2DEHP对胎儿神经系统的影响

神经系统对外源性化学物质极为敏感。DEHP可通过胎盘进入胎儿体内并影响中枢神经系统的发育[23]。在动物神经行为方面,有大量研究表明,DEHP影响学习记忆行为,导致仔鼠学习和记忆障碍,并可诱发幼年小鼠的抑郁样行为[24]。另有研究发现[25],大鼠妊娠期暴露于DEHP可导致胎鼠神经管发育畸形,从而影响神经系统的功能。DEHP处理神经干细胞后,对神经干细胞的生长产生抑制作用,且随着DEHP浓度升高和作用时间的延长,抑制作用增强[26]。

DEHP的发育神经毒性机制尚无结论。细胞实验发现,DHEP暴露的神经干细胞中过氧化氢酶(CAT)活力明显下降并呈现明显浓度依赖性,推测DHEP所致的神经干细胞的损伤与氧化应激有关。Andralde[27]等研究认为DEHP孕期染毒使新生大鼠下丘脑视前交叉区芳香化酶表达减低,并对其活力产生影响。另外,有研究证实DEHP可以通过调控GABA受体和NMDA受体从而影响神经系统的发育和认知功能[28]。

2.3DEHP对胎儿生殖系统的影响

500mg/ (kg·day)DEHP染毒的KM母鼠,胎鼠睾丸下降出现延迟,影响其对雄激素刺激的反应性[29]。另有研究表明[30],采用宫内及哺乳期经口灌胃的方式染毒,结果发现DEHP组可引起仔鼠性成熟后精子数量减少,精子活率降低,精子畸形率增高；在仔鼠不同发育阶段睾丸病理形态观察结果证实了其影想。

目前国内外关于DEHP宫内暴露对雌性胎鼠的生殖发育影响的文献较少,仅有的流行病学研究[31,32]提示,女童青春期性早熟可能与DEHP有关。出生后66d,750mg/kg及1000mg/kgDEHP染毒组雌性子鼠出现阴道闭锁畸形,分别占62.50%和81.25%[33]。

2.4DEHP对胎儿肝脏发育的影响

有研究表明[34],孕期暴露DEHP大鼠,血清中甘油三酯水平低于对照组。且有实验表明[35],DEHP宫内暴露增加胎鼠肝脂肪变,减少肝糖原蓄积,并且增加雌性后代细β联蛋白等。另有研究表明[36]宫内发育迟缓胎鼠肝脏中PGC-1的mRNA和蛋白水平增加。进一步推测DEHP可以间接导致胎鼠肝脏中PGC-1的mRNA和蛋白水平增加。

2.5DEHP对胎儿胰腺和肾脏发育的影响

围产期DEHP暴露可影响子鼠胰腺的内分泌功能,胰岛素含量降低,并伴随β细胞超微结构的损害[37]。而胰腺β细胞的功能衰竭是导致糖尿病发生的必要因素[38]。由此推测孕期暴露于DEHP与糖尿病的发生密切相关。

韦正峥[39]等的研究表明,围产期DEHP暴露通过影响肾脏RAS系统、PPARs及相关基因的表达,导致仔鼠先天肾脏发育不全,肾单位数量降低,导致在成年后残存的肾单位过度代偿,单个肾小球体积增大,肾小球纤维化,肾间质纤维化,肾功能降低,血压升高。

3　结语

随着人类社会的进步,工业的快速发展,DEHP已成为环境中普遍存在的持久性有机污染物。人类和动物在组织形成和发育阶段(如妊娠期和新生儿期)对DEHP最敏感。妊娠期母体和胎儿更容易受DEHP的影响,因此,研究DEHP对胎儿生长发育的毒性至关重要。但目前对此方面的研究仍较少,有待进一步的研究。

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[编辑] 刘阳

[作者简介]张婉(1995—),女,主要从事临床医学学习与研究工作;通信作者:刘莲,liulian@yangtzeu.edu.cn。

[基金项目]湖北省教育厅科研项目(20151308);荆州市科技局医疗卫生项目(2014-81);长江大学2015年大学生创新创业训练计划项目(20150101)。

[收稿日期]2015—11—20

[中图分类号]R114

[文献标志码]A

[文章编号]1673—1409(2016)—06—0078—04