朱晓博，孔朝辉，范小玲，张祥生，丁德刚

(河南省人民医院，郑州430030)



·临床研究·

血清CYFRA21-1与浸润性膀胱尿路上皮细胞癌预后的关系

朱晓博，孔朝辉，范小玲，张祥生，丁德刚

(河南省人民医院，郑州430030)

摘要：目的探讨细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)与浸润性膀胱尿路上皮细胞癌预后的关系。方法 47例浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者中，初发肿瘤36例、复发肿瘤11例，临床分期：T2期34例，T3期9例，T4a期4例。病理分级：G1级9例，G2级22例，G3级16例。采用电化学发光免疫分析技术检测术前血清CYFRA21-1水平，以3.5 μg/L为临界值将上述患者分为高表达组与低表达组，绘制Kaplan-Meier生存曲线，并进行比较。采用χ2检验分析CYFRA21-1表达与浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者临床病理特征的关系。结果血清CYFRA21-1在T3~4a期中高表达的比例明显高于T2期，CYFRA21-1在复发膀胱癌中高表达的比例明显高于初发膀胱癌(P均<0.05)。而CYFRA21-1表达的高低与膀胱癌患者的年龄、性别、病理分级等指标无关。CYFRA21-1高表达组膀胱癌患者的平均生存时间、术后3年生存率、术后5年生存率均明显低于CYFRA21-1低表达组(P均<0.05)。 结论 检测治疗前血清CYFRA21-1水平有助于浸润性膀胱尿路上皮细胞癌预后的判断。

关键词：膀胱尿路上皮细胞肿瘤；细胞角蛋白19片段；预后

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，以尿路上皮细胞癌最常见，约占膀胱癌的90%以上[1]。肿瘤标记物在泌尿生殖系统肿瘤中应用较为广泛，如前列腺特异性抗原在前列腺癌以及甲胎蛋白、β-人绒毛膜促性腺激素在睾丸肿瘤中已广泛用于疾病预后的评估。目前膀胱癌仍缺乏一个有效的预后判断指标。本研究随访了本院泌尿外科收治的47例浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者，对术前患者血清细胞角蛋白(CK)19片段(CYFRA21-1)水平与预后的关系进行了探讨。

1资料与方法

1.1临床资料收集随访2001年5月～2012年11月本院收治的浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者47例，男28例、女19例，年龄43～72岁、中位年龄59岁。初发肿瘤36例、复发肿瘤11例，均经CT和膀胱镜活检确诊。47例患者均行回肠膀胱术，术后对患者进行临床分期及病理分级，临床分期：T234例，T39例，T4a4例。病理分级：G1(高分化) 9例，G2(中分化) 22例，G3(低分化) 16例。

1.2外周血CYFRA21-1水平的检测采用电化学发光免疫分析技术。术前采集患者空腹静脉血2 mL，用15% K2EDTA 20 μL抗凝，置于专用塑料试管中，3 000 r/min离心分离血浆，置-20 ℃保存，检测时37 ℃溶解。CYFRA21-1试剂盒购自瑞士罗氏公司，检测仪器为罗氏公司Elecsys2010仪器，所有操作均按说明书进行。根据受试者工作特征(ROC)曲线，以3.5 μg/L为临界值将上述患者分为高表达组25例与低表达组22例。

1.3统计学方法采用SPSS13.0统计软件。计数资料以频数或百分比表示，采用χ2检验分析CYFRA21-1表达与浸润性膀胱癌患者临床病理特征的关系，采用终止点法及用完全数据和截尾数据表示每例患者随访结果，生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制、比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1CYFRA21-1表达与浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者临床病理特征的关系见表1。术后随访15~ 126个月、中位随访时间74个月。死亡23 例(48.9%)、死亡时间为术后15~124个月。CYFRA21-1在T3~4a期中高表达的比例为69.2%(9/13)，明显高于T2期的32.3%(11/34)(P<0.05)。CYFRA21-1在复发性浸润性膀胱尿路上皮细胞癌中高表达的比例为72.7%(8/11)，明显高于初发性[47.2%(17/36)](P<0.05)。CYFRA21-1表达的高低与浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者的年龄、性别、病理分级无关(P均>0.05)。

表1　CYFRA21-1表达与浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者

2.2血清CYFRA21-1表达与膀胱癌患者生存时间的关系CYFRA21-1高表达的膀胱癌患者的平均生存时间为56.4个月，95%CI43.0~69.7；明显低于CYFRA21-1低表达的膀胱癌患者的平均生存时间82.2个月，95%CI66.7~ 97.6(P<0.05)。

2.3血清CYFRA21-1高、低表达的膀胱癌患者的生存曲线比较CYFRA21-1高表达的膀胱癌患者术后3年生存率(56.1%)、5年生存率(45.6%)均明显低于CYFRA21-1低表达的膀胱癌患者术后3年生存率(79.3%)、5年生存率(66.7%)(P均<0.05)。见图1。

图1　CYFRA21-1高、低表达的膀胱癌患者的生存曲线

3讨论

CYFRA21-1 是一种新型的肿瘤标志物，其为CK-19 的全长片段，属于CK大家族，CK是存在于所有上皮细胞中的细胞结构蛋白，角蛋白水平可敏感地反映细胞分化或肿瘤发生。CK-19为角蛋白的一个亚基，分子量为40 kD，其可溶性片段上的两个抗原决定簇可特异性地与两个单克隆抗体BM19-21、KS19-1相结合，称之为CYFRA21-1，主要分布在鳞状上皮和单层上皮细胞中。正常情况下，CYFRA21-1以寡聚物形式存在，含量极低。在恶性上皮细胞肿瘤中，当细胞死亡时，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使得大量的可溶性CK-19 片段释放出来，造成血液中的可溶性CK-19 片段浓度升高，而CYFRA21-1的浓度可反映CK-19的浓度[2，3]。血清CYFRA21-1在多种肿瘤中有明显升高，可以通过免疫分析方法进行定量，临床上通常用于肺癌[4]、卵巢癌[5]、食管癌[6]等恶性肿瘤的诊断及疗效观察。

CYFRA21-1在膀胱癌中应用的报道较少。Pariente等[7]通过检测尿液中CYFRA21-1的浓度, 证实CYFRA21-1是一个可靠的诊断膀胱癌的肿瘤标记物，灵敏度和特异度分别为96.9%和67.5%。并发现膀胱癌患者尿中CYFRA21-1水平明显高于良性前列腺增生、尿路结石和肾功能衰竭患者，且与肿瘤体积相关，但与尿路感染患者间差异没有统计学意义。Snchez-Carbayo等[8]研究证实，尿中CYFRA21-1的总体灵敏度为83.8%，在pTa期、pT1期、pT2期、pT3~pT4其灵敏度分别为75.0%、86.8%、72.2%和100%。Washino等[9]检测85例膀胱尿路上皮细胞癌患者外周血中CEA、CA19-9及CYFRA21-1水平时发现，肿瘤分期和分级越高，血清CYFRA21-1水平越高。Andreadis等[10]研究发现，CYFRA21-1水平与膀胱肿瘤分化没有相关性，但与膀胱癌的远处转移密切相关，并可用于评估膀胱癌化疗的治疗反应。国内目前仅见研究尿液中CYFRA21-1水平与膀胱癌关系的报道[11]，尚无检测膀胱尿路上皮细胞癌患者外周血中CYFRA21-1水平的相关研究。

目前主要有病理分期、病理分级、有无淋巴结及远处转移、外科手术方式、术中输血等与膀胱癌预后相关[12,13]。然而，所有这些都是术后因素，不能在治疗前对膀胱癌的预后进行预测。近年来，文献报道[14~18]通过检测尿中ImmunoCyt、尿核基质蛋白22、膀胱肿瘤抗原、透明质酸和透明质酸酶、端粒酶、生存蛋白、荧光原位杂交、DNA微卫星分析、生存素等进行膀胱癌的诊断和预后评价，但尿液检测易受尿路感染的干扰。Suyama等[19]报道，目前可靠的术前预测上尿路尿路上皮细胞癌预后的指标为血清CRP。然而，炎症、感染、急性心肌梗死、恶性肿瘤时，CRP亦会升高，特异性相对较低。我们采用电化学发光法对47例浸润性膀胱尿路上皮细胞癌患者术前血清CYFRA21-1水平进行检测，术后随访15~ 126个月，发现术前血清CYFRA21-1水平与肿瘤临床分期、病理分级、肿瘤是否复发有关，长期随访结果证实CYFRA21-1高表达的膀胱癌患者的平均生存时间、术后3年生存率、术后5年生存率均明显低于CYFRA21-1低表达组。因此，检测血清CYFRA21-1水平可用于术前评估膀胱尿路上皮细胞癌的预后，特别对于不能耐受或不愿接受手术的患者尤有意义。本组病例数相对较少，尚需进一步进行较大的病例队列研究证实。同时，相对尿脱落细胞学、膀胱镜等检测手段，血清CYFRA21-1检测特异性有待提高，尚需不断探索，找到更多的具有更高敏感性和特异性的肿瘤标志物，联合进行膀胱癌术前预后的评判。

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本刊2015年第55卷第5期《乳腺癌组织中E-cadherin和CD105的表达》第一作者陈谦的单位仅为徐州医学院附属医院。特此更正。

本刊编辑部

(收稿日期：2015-10-11)

中图分类号：R737.1

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)01-0042-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.015

通信作者：孔朝辉(E-mail：249813503@qq.com)

基金项目：河南省科技攻关计划项目(112102310232)。