王济东　王俊杰

北京大学国际医院肿瘤放疗科，北京　102206

中心型早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗研究进展

王济东王俊杰#

北京大学国际医院肿瘤放疗科，北京102206

近年来，体部立体定向放射治疗（SBRT）在早期非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用和地位获得了重大提升，现已成为因医学原因不能手术的周围型Ⅰ期NSCLC的标准治疗方式。然而，SBRT在中心型早期肺癌中的应用一直受到质疑，经过大量临床研究，对中心型肺癌的定义、安全性、剂量分割模式、正常组织的剂量限制以及禁忌证均有了新的认识，并对处方剂量、治疗计划不断优化，对其诱导的自体免疫效应进行了探讨。通过选择合适的患者，严格掌握适应证，SBRT在中心型早期非小细胞肺癌中的应用也必将会有广阔前景。

立体定向放射治疗；早期非小细胞肺癌；中心型；周围型；立体定向消融放射治疗

体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT），也称为立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），或称作立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS），最早起源于头部治疗，是与头部SRS相对应的放射治疗方式，是给予靶区聚焦式、消融性剂量治疗，而周围正常组织最小剂量的现代放射治疗技术。近年来，SBRT在早期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的作用日益受到重视，包括我国在内许多国家的放疗机构进行了大量临床研究，取得了局部控制率超过90％，总生存率及疾病特异性生存率优于传统放射治疗，与肺叶切除术相似的临床结果［1-3］。研究显示［4］，对于可手术的Ⅰ期NSCLC，SBRT不良反应小，3年总生存率高（SBRT 3年总生存率95％，手术79％），比手术切除具优势，可能成为继手术后另一种可选择的治疗方式。尽管SBRT已成为因医学原因不能手术的周围型Ⅰ期NSCLC的标准治疗方式，然而，SBRT在治疗中心型早期NSCLC时，由于有潜在发生严重不良反应的可能，因此其应用存在较大争议［5-9］。本文就SBRT治疗中心型早期NSCLC的最新进展作一综述。

1　中心型肺癌的定义

不同研究机构对中心型肺癌的定义不同，在已发表的文献中，主要对其有三种不同的定义：第一种是把肿瘤位于近端支气管树各个方向上2 cm以内范围均被认为是中心型，包括隆突、左右主支气管和二级分支支气管树［6］。第二种是把肿瘤位于纵隔的任何重要结构各个方向上2 cm以内统称中心型，包括支气管树、食管、心脏、臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经及喉返神经［10］。第三种是把肿瘤位于近端支气管树各个方向上2 cm内，以及紧邻纵隔胸膜或心包胸膜的肿瘤，只要是临床靶体积（planning target volume，PTV）达到纵隔胸膜均被认为是中心型［11］。中心型肺癌定义的不同，导致SBRT的临床结果及不良反应存在差异，其适应证也存在差异，随着对SBRT治疗肺癌的不断深入，治疗产生的不良反应不仅涉及肺，还包括食管、心脏和神经等，因此，中心型肺癌SBRT的研究大多采用第二种定义。

2　中心型肺癌SBRT剂量分割模式

对于高剂量放射治疗，近端支气管树长期以来一直被认为是禁区（no fly zone，NFZ），因为早期研究中对中心型肺癌行SBRT时发生严重不良反应。Timmerman等［6］报道采用60～66Gy 3次分割方式治疗早期NSCLC，结果显示中心型肺癌肺毒性反应发生率是周围型肺癌的11倍。进一步总结4年研究结果表明［5］，中心型肺癌的肺毒性反应平均发生率是27.3％，而周围型肺癌的平均发生率是10.4％。这些研究结果显示，60～66Gy 3次剂量分割模式并不适用于中心型肺癌SBRT。随后许多机构对中心型肺癌SBRT进一步研究，结果发现如果降低分割剂量，增加分割次数，可以降低不良反应发生率。美国MD安德森肿瘤中心报道了27例中心型肺癌［10］，采用40～50Gy 4次分割治疗方式，结果全组患者均无致命性的不良反应，采用50Gy剂量组2年局部控制率为100％，而采用40Gy剂量组局部控制率只有57％。尽管低剂量降低了不良反应，但40Gy剂量组因局部控制率低而不再被采用。另一项研究报道了100例中心型肺癌SBRT的临床结果［12］，采用50Gy 4次分割的治疗方式，2年局部控制率为96％，局部控制率及不良反应发生率均与周围型肺癌结果相似。其他研究中心也报道了相似的结果，Haasbeek等［13］报道63例中心型肺癌采用60Gy 8次分割模式，结果3年局部控制率是93％，且无4～5级不良反应发生。William医院比较了125例患者采用48～60Gy 4～5次分割模式，结果中心型肺癌与周围型肺癌总生存率及严重不良反应发生率无统计学差异［11］。这些研究结果均表明，中心型肺癌不是不适用SBRT，而是要选择合适的剂量分割模式。剂量过高，会导致严重不良反应，剂量过低则会降低局部控制率，因此对中心型肺癌而言，选择合适的剂量分割模式至关重要。

基于目前的研究，中心型肺癌的剂量分割多采用45～50Gy 4次分割，50～60Gy 5次分割，60Gy 8次分割以及70Gy 10次分割模式。对于中心型肺癌采用的治疗效果最佳剂量分割模式，目前尚无定论。临床研究表明主要根据肿瘤的具体位置、肿瘤大小以及与重要结构的关系，既要遵循靶区生物有效剂量（biologic effective dose，BED）≥100Gy，又要考虑重要组织结构的剂量限制，以平衡二者的关系，在保证不发生严重不良反应的前提下，制定出最佳治疗方案。

3　中心型肺癌SBRT如何选择合适的BED

BED是由线性二次方程BED=nd［1+d/（α/β）］计算得到的，肺癌SBRT中，α/β为10，并遵循以提高单次剂量提高疗效的“量-效”原则，临床研究表明，若达到局部控制率＞90％，不论是周围型还是中心型肺癌，BED≥100Gy是必要条件。中心型肺癌SBRT模式受到质疑的主要原因是有潜在的、严重的甚至致命性的不良反应。从正常组织损伤方面考虑，降低单次剂量，增加治疗次数，会降低正常组织损伤的发生概率，而当BED＜100Gy时，如40Gy 4次分割，BED为80Gy，局部控制率也会相应下降；BED过高，如60Gy 3次分割，BED为180Gy，则会增加不良反应风险，甚至出现不可耐受的不良反应。从目前中心型肺癌的临床研究得知，中心型肺癌SBRT的BED在100～132Gy较为合适，BED过高不良反应加重，BED过低则会影响疗效。因此，对于如何选择合适的BED仍是今后临床研究中的热点。

4　中心型肺癌SBRT正常组织剂量限制

由于剂量分割模式改变，SBRT治疗早期NSCLC正常组织与常规放疗肿瘤周围正常组织的限制剂量不同，在制定正常组织剂量限制时，可参考近距离放疗、术中放疗以及采用LQ模型对正常组织的剂量进行换算、评估和指导，但SBRT的放疗效应不能完全依赖于数学公式计算，目前主要根据临床研究随访、总结经验分析得到。

正常组织的剂量限制，取决于剂量分割模式的不同，中心型肺癌SBRT主要分割模式有50Gy 4次、70Gy 10次和50～60Gy 5次，MD安德森采用50Gy 4次分割模式治疗100例中心型肺癌，对正常组织进行限制，包括支气管树、臂丛神经、大血管、食管、脊髓等，与其他分割方式相比，正常组织的剂量限制更严格，同时还增加了胸壁和心脏的剂量限制，结果发生放射性肺炎、胸壁疼痛等不良反应与周围型肺癌SBRT的发生率并无差异，而且未出现4～5级严重不良反应。在制定放疗计划时，如果正常组织剂量限制不能满足要求，即采用70Gy 10次分割模式，同样可得到相似的局部控制率，不良反应也可以接受［14］。当肿瘤侵及肺门或侵犯到支气管树、纵隔重要结构时，即使BED降低到100Gy以下，也可能导致致命性的不良反应发生，因此，对于这类中心型肺癌患者，可能并不适用于SBRT。美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG0813）已开展剂量提升实验，采用的是50～60Gy 5次剂量分割模式，并以此来确定危及器官的耐受剂量，这将会对中心型肺癌SBRT提供更多的经验和指导，试验结果令人拭目以待。

5　处方剂量和治疗计划的优化

肿瘤局部控制率依赖于PTV接受的照射剂量，临床实践表明当PTV接受的BED≥100Gy时，才能得到满意的局部控制率。然而，即使处方剂量相同，PTV接受的照射剂量也有很大差别，如用60％的等剂量曲线作为处方剂量包绕PTV，与用100％的等剂量曲线包绕PTV，PTV所接受的平均剂量也会相差30％～50％。另外，不同的计划系统，剂量计算也存在差异，如用笔形束和蒙特卡洛计算的剂量就相差15％以上［15］。因此，要确保治疗效果，必须使PTV接受足够的剂量覆盖以及使用适当的计算方法。

中心型肺癌采用SBRT时，常常要平衡肿瘤的控制与正常组织损伤间的关系，因此在优化治疗方案时，要求高剂量区集中在肿瘤靶体积（gross target volume，GTV）上，而使PTV外剂量陡降。采用三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT），调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），包括容积旋转调强（volumetric modulated arc therapy，VMAT）治疗制定SBRT计划时，应该采用6～12个共面或非共面射束，1～3个弧形调强（ARC）优化治疗方案，PTV处方剂量用60％～90％的剂量曲线包绕，并尽量避免PTV内剂量的均匀分布，定位时应采用4维CT（four-dimensional computed tomography，4DCT）定位技术来确定内靶区或采用呼吸门控技术以缩小照射范围。中心型肺癌SBRT完美的治疗计划，应该是能够满足正常组织限制剂量，并且PTV的剂量不需要躲避正常组织而降低，在保证PTV剂量的同时，降低正常组织的照射剂量，进一步降低晚期不良反应发生率，同时在治疗过程中，要用在线CT或CBCT来调整靶体积的覆盖和对正常组织的保护。

6　中心型早期肺癌SBRT相关临床报道

周围型早期NSCLC的SBRT剂量分割模式用于中心型肺癌可能并不适合，这在早期的临床实践中已有证实，许多研究者通过改变剂量分割模式，严格选择患者，对中心型肺癌SBRT进一步探索研究，如采用48～50Gy 4～5次、60Gy 8次以及70Gy 10次的分割模式治疗中心型肺癌均获得了与周围型肺癌疗效相似的结果，并具有很好的安全性和耐受性［11-14］。

Park等［16］最近报道了采用SBRT治疗251例NSCLC患者的临床结果，其中111例为中心型，140例为周围型肺癌，中位随访时间31.2个月，这组患者中，中心型肺癌肿瘤较大，平均直径为2.5 cm，周围型平均直径为1.9 cm，两组肿瘤大小比较P＜0.001；BED中心型平均120.2Gy，周围型平均143.5Gy，两组剂量比较P＜0.001。多因素分析显示，其2年总生存率（中心型71.6％、周围型71.0％）、2年局部控制率（中心型87.1％、周围型88.6％）及≥3级不良反应（中心型4.5％、周围型12.9％）与肿瘤的位置无关。因此得出结论，中心型肺癌采用比周围型肺癌较低的BED，局部控制率、总生存率及不良反应与周围型肺癌无明显差异。

Mangona等［11］采用48～60Gy 4～5次的分割模式治疗早期NSCLC，并选择79例中心型及79例周围型肺癌进行配对分析，中位随访时间为17个月，在2年累积2级以上不良反应发生率方面，中心型与周围型肺癌比较无统计学差异，且肺功能下降发生率二者也无明显差异。因此，选择合适的剂量分割模式及BED对早期NSCLC行SBRT治疗，中心型和周围型肺癌有相似的疗效和安全性。

以上研究结果表明，只要采取适当的剂量，早期NSCLC的SBRT，中心型与周围型肺癌同样可获得满意的局部控制率及总生存率，且严重不良反应发生率较低，可以接受。

7　SBRT诱导的自体免疫效应

肺癌SBRT治疗后局部淋巴结复发率为5％～10％，远处转移率为10％～20％［17］，中心型肺癌的局部淋巴结复发及远处转移的概率均高于周围型。有报道认为［18］，对于中心型肺癌采用SBRT，肺门淋巴结受照射剂量要＞20Gy，对肺门淋巴结复发可能起到抑制作用，因此，至今未有研究支持对中心型肺癌进行肺门淋巴结预防照射。作为高剂量放射治疗的一种方式，已经观察到，肺癌经SBRT治疗后，照射野外的肿瘤发生缩小，这种现象称为放射的远地伴随效应（abscopal effect）［19］。肿瘤接受SBRT后，局部凝固坏死，释放含有可能产生免疫性微粒的细胞碎片，其细胞碎片可以激发自身免疫应答，类似于原位疫苗产生自身免疫治疗。这些远地效应主要机制可能是SBRT诱导的免疫反应，进一步激发自身免疫功能清除残留病灶，并能减少局部复发及远处转移的发生。通过对肺癌SBRT治疗后免疫效应及联合免疫治疗的进一步研究，当部分中心型肺癌SBRT的BED＜100Gy时，局部控制率达到95％以上也成为可能，这将会进一步降低中心型肺癌SBRT的不良反应发生率，并有可能扩大其适应证范围。

8　小结

早期中心型NSCLC的SBRT治疗是双刃剑，消融放射剂量对肿瘤是致死性的，对正常组织也是致命性的，因此选择合适的剂量分割模式，适当降低靶区BED，平衡靶区剂量与正常组织的剂量限制，最大限度地降低不良反应发生率尤为重要。远处转移是SBRT治疗失败的主要模式，随着对自身免疫效应的逐步认识和筛选以及SBRT联合免疫治疗的不断探索，这对某些中心型肺癌的局部复发和远处转移将起到一定作用。SBRT对中心型肺癌并非“禁飞区”，而是“飞行识别区”，关键是要准确掌握每一个重要组织结构的剂量限制，把握好适应证。

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R734.2

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.07

2015-07-13）

（corresponding author），邮箱：junjiewang_edu@sina.cn