Prophylactic Intravesical Instillation Chemotherapy of Lifein and Mitomycin C for

Superficial Bladder Cancer after Transurethral Resection of Bladder Tumor

樊松强1，朱利伟2



力尔凡和丝裂霉素C膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发

Prophylactic Intravesical Instillation Chemotherapy of Lifein and Mitomycin C for

Superficial Bladder Cancer after Transurethral Resection of Bladder Tumor

樊松强1，朱利伟2

摘要：目的比较力尔凡和丝裂霉素C(MMC)膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的临床疗效，探讨其临床意义。方法将浅表性膀胱癌术后患者81例随机分为观察组41例和对照组40例，观察组应用力尔凡联合MMC膀胱灌注，对照组MMC膀胱灌注。比较两组的膀胱肿瘤复发间隔时间和复发率，两组免疫细胞及细胞因子的变化。结果观察组患者肿瘤复发间隔时间(12.4±7.8)个月较对照组(9.5±9.3)个月延长(P<0.05)，肿瘤复发率12.20%低于对照组30.00%(P<0.05)。NK细胞、CD4/CD8计数观察组治疗后高于治疗前(P<0.05)；观察组IL-2、IL-12、IFN-γ水平治疗后高于治疗前(P<0.05)，而对照组则治疗后低于治疗前(P<0.05)。结论力尔凡与MMC联合膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发优于单用MMC，是一种安全、有效的方法，值得临床推广。

关键词：膀胱癌；力尔凡；丝裂霉素C

作者单位：1.漯河市第二人民医院泌尿外科，河南漯河 462000

2.漯河医学高等专科学校，河南漯河 462000

膀胱癌是最常见的泌尿系肿瘤之一，其中浅表性尿路上皮癌占70%，肿瘤主要累及黏膜层及黏膜下层，未侵犯肌层[1]。目前，按膀胱癌TNM分期Ta、T1、病灶局限的T2期肿瘤多可采用经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBt)。浅表性膀胱癌术后局部复发率为38%～80%，其中50%在手术后第一年发生，约2/3在手术后第二年发生[2]。自从膀胱灌注化疗药物应用以来，浅表性膀胱癌术后复发得到了有效的预防和降低，本研究将应用力尔凡(Lifein)联合丝裂霉素C(MitomycinC,MMC)膀胱灌注与单用MMC膀胱灌注进行比较，现报道如下。

1材料与方法

1.1一般资料本研究中81例浅表性膀胱癌患者均采取经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)，其中男性60例，女性21例；年龄31～83岁，平均55.8岁。所有患者术后病理均为移行上皮癌，其中Ta期50例，T1期31例；G142例，G226例，G313例。纳入标准：①年龄、性别不限；②经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)，术后病理提示为浅表性膀胱移行上皮癌。排除标准：①患有严重的心、脑、肺、肝、肾等病变者；②未能定期行膀胱灌注及随访者；③由于灌注药物副反应未能坚持膀胱灌注者。两组患者在性别、年龄，肿瘤分期、病理分级方面无统计学差异。

1.2灌注方法81例患者术后1周开始膀胱灌注治疗，观察组患者应用力尔凡40 mg+生理盐水40 mL与MMC 20 mg+生理盐水40 mL膀胱灌注，将导尿管经尿道置入膀胱，排空尿液，再将化疗药物注入膀胱，并保留2 h，每10～15 min更换1次体位，使化疗药物充分与膀胱黏膜接触；每周膀胱灌注1次，连续8次，8周后改为1月1次，连续10次；对照组患者仅用MMC 20 mg+生理盐水40 mL膀胱灌注，方法同观察组。

1.3随访所有患者按规定时间来我院门诊复查，观察灌注期间患者出现不良反应，若因不良反应症状较重不能坚持灌注者，则终止膀胱灌注治疗。每3个月膀胱镜检查1次，连续3次；之后每6个月检查1次，持续检查至24个月；其后每年1次，至术后第5年，膀胱镜检查中若发现可疑病灶，及时取活检送病理检查。

2结果

81例患者均随访24个月，随访期间发现肿瘤复发1次12例，复发2次7例，复发3次1例。复发时间为3～24个月，平均复发时间(9.8±4.2)个月。观察组与对照组的肿瘤复发比及复发间隔时间进行比较，差异有统计学意义，见表1。

表1　两组患者肿瘤复发率及复发间隔时间的比较

观察组NK细胞、CD4/CD8计数治疗后高于治疗前，差异有统计学意义，WBC计数治疗前后无统计学差异；对照组NK细胞、CD4/CD8计数治疗前后无统计学差异，见表2。

表2　两组治疗前后免疫细胞指标比较±s)

注：①灌注前后比较P<0.05。

患者连续膀胱灌注8周后，取尿液用ELISA法检测IL-2、IL-12、IFN-γ水平，结果显示观察组治疗后高于治疗前；对照组则治疗后低于治疗前(P<0.05)，见表3。

注：①灌注前后比较P<0.05；②两组比较P<0.05。

3讨论

膀胱癌中移行细胞癌占90%，肿瘤局限于黏膜层内未侵犯肌层者为浅表性膀胱癌，其治疗以TURBt为主，但术后肿瘤复发率约为38%～80%。因此，术后联合膀胱灌注化疗药物是最主要的预防和治疗方法[3]。自从卡介苗、丝裂霉素、吡柔比星、羟基喜树碱等化疗药物应用于膀胱内灌注以来，明显地延缓和降低了膀胱癌的术后复发，提高了患者的生存率及生活质量[4]。

力尔凡由溶血性莲球菌ZA-1株萃取制得，主要通过由免疫细胞和细胞因子介导增强机体免疫功能而发挥作用：①其诱导的中性粒细胞经CD11b/CD18和ICAM-1对肿瘤细胞进行杀伤；②诱导单核细胞表达肿瘤生长抑制因子(tumor growth inhibitory factor,TGIF)，杀死并抑制肿瘤细胞；③刺激淋巴细胞显示出LAK细胞活性，激活的淋巴细胞甚至对抗NK细胞的瘤细胞都显示出活性。故力尔凡可以抑制肿瘤细胞生长、防止复发和转移，同时可提高机体的免疫功能，提高患者的生活质量[5]。研究表明力尔凡中的a-甘露聚糖肽与纤维黏连蛋白有较好的亲和力，可通过激活LR-2和TLR-4受体，促进IL-2、IL-12、IFN-γ释放。本研究中应用力尔凡促进患者IL-2、IL-12、IFN-γ细胞因子水平的提高，而单应用膀胱化疗药物MMC却导致这些细胞因子水平降低。力尔凡与OK-432属同类产品，可提高NK细胞的数量和活性，调节T细胞亚群使其恢复正常及保护粒细胞的作用是一致的[6]。本研究中观察组中免疫细胞总数并没有因使用化疗药降低，而对照组中免疫细胞总数却下降。而且，观察组的NK细胞及CD4/CD8细胞治疗后较治疗前增多，对照组的NK细胞及CD4/CD8细胞治疗前后无明显变化。这也说明力尔凡有促进免疫功能的作用。

MMC是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤药物，能直接对肿瘤细胞产生毒性作用，能使细胞DNA解聚并阻碍DNA复制，使肿瘤细胞核碎裂、细胞质变性，从而能减少肿瘤复发，延缓肿瘤进展，其抗瘤谱较广、作用较快，能优先作用于缺氧的肿瘤细胞，使缺氧的肿瘤细胞中毒并诱导肿瘤细胞凋亡[7]。本研究中观察组用力尔凡与MMC膀胱灌注，肿瘤复发率明显低于对照组单纯用MMC行膀胱灌注，且观察组肿瘤复发间隔时间比对照组长。因此，力尔凡与MMC在抗肿瘤作用方面有协同作用，力尔凡可能起到延缓肿瘤复发的作用。有研究用力尔凡行膀胱灌注预防TURBt术后浅表性膀胱癌复发是较为理想的膀胱灌注药物治疗[8-9]。本研究结果力尔凡与MMC在抗肿瘤作用方面有协同作用，且力尔凡可能有延缓肿瘤复发的作用，值得临床推广应用。

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作者简介：樊松强(1982-)，男，主治医师，河南洛阳人，从事泌尿外科临床工作。

收稿日期：2015-12-01

中图分类号：R694

文献标志码：B

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.017

文章编号：1672-688X(2016)01-0048-03