贾晓晖，贾天军

(河北北方学院医学检验学院，河北 张家口 075000)

肺炎衣原体与多发性硬化症相关性研究进展

贾晓晖，贾天军

(河北北方学院医学检验学院，河北 张家口 075000)

多发性硬化症是一种中枢神经系统白质脱髓鞘疾病，病因至今仍不清楚，很多研究都提示多发性硬化症是一种感染性疾病。近年来发现肺炎衣原体感染与中枢神经系统疾病有相关性，与多发性硬化症关系研究较多，但尚不能肯定是其病因，肺炎衣原体可能参与多发性硬化症的病程。

肺炎衣原体；多发性硬化症；神经系统疾病；感染性疾病

肺炎衣原体(Chlamydiapneumonia，CPn)能长期存在于组织中单核细胞和巨噬细胞内，能够绕过杀菌和氧化应激机制并活化内皮细胞过表达黏附分子和细胞因子，此过程提示CPn可能参与中枢神经系统某些急性和慢性炎症疾病的发生、发展[1]。近年来越来越多的资料显示CPn与神经系统疾病有关，特别是在多发型硬化症(multiple sclerosis，MS)患者脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中检测到肺炎衣原体的存在更证明了这一点[2]。

虽然MS的发病机制还不清楚，但是大量证据显示易患宿主控制免疫应答的基因和环境因素(如感染病原体)在MS的发生和进展中起显著作用。CPn作为MS疾病中自身免疫反应的可能触发因素越来越受到人们的重视。现就近年来关于CPn生物学特性及其与MS的相关性做一综述。

1 多发性硬化症

MS是一种中枢神经系统脱髓鞘性疾病，其确切病因及发病机制仍不清楚。目前普遍认为MS是在易感基因的基础上受环境因素触发而导致免疫系统异常，进而造成中枢神经系统白质脱髓鞘以及轴突损伤而发病[3]。MS影响着全球超过250万人，发生该病时大脑细胞丢失其脂肪性髓鞘脂鞘壳从而不能有效地进行生物电信号传导，MS发病机制与多种因素关。

1.1 遗传因素

流行病学调查发现MS有明显的家族聚集性，且同卵双胞胎同患MS的几率(30%)远高于异卵双胎(3%～5%)，一级亲属的发病率比一般人群高25倍，提示MS可能与遗传有关[4]。

目前MS的致病基因尚未确定，但已经清楚和MS易感性有关的基因是人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)的有关基因。其它非HLA基因，特别是HLA基因邻近位置的基因和MS易感性关系的研究目前逐渐成为研究的热点。

1.2 环境因素

支持环境因素是MS影响因素的证据有：①MS发病率随着纬度的变化而变化；②MS有明显的地区聚集性；③同卵双胎MS的共患率不超过30%及移居后发病率可发生变化等[4]。这些环境因素包括生态环境(日照与气候、重金属及微量元素等)、个体社会生活状况(饮食、吸烟史等)及其他因素等。

1.3 病原体感染

病原体感染也是MS发病的一个重要因素，包括病毒、原虫等。基于流行病学研究结果及分子模拟学说提出，很多研究小组开始从MS患者临床标本中寻找细菌和病毒，已经报道了大约20种病原体与MS有关[5]，但是没有确定的实验室证据证明它们是MS的直接病因，近几年新发现肺炎衣原体与MS相关。

分子模拟学说认为MS患者感染的病原体与中枢神经系统髓鞘蛋白组分或少突胶质细胞间存在共同抗原，病原体感染后体内T细胞被激活，活化的T细胞通过血脑屏障与抗原提呈细胞呈递的靶抗原结合后攻击自身髓鞘成分，如卵磷脂碱性蛋白、脂蛋白和卵磷脂树突胶质细胞糖蛋白，引起炎症反应导致中枢神经的脱髓鞘病理反应[6]。病原体和神经被膜抗原结构的相似性，或者由细菌或病毒引起的特异性神经被膜抗体自主反应性T细胞的过激反应，都可以触发自身免疫反应。

2 肺炎衣原体与多发性硬化症的关系

CPn是1989年正式命名的一种对人类具有致病性的病原体，于病毒与细菌之间，严格细胞内寄生，致病性非常广泛，如呼吸系统疾病咽喉炎、哮喘、支气管炎、肺癌和社区获得性肺炎[7，8]等；心血管系统疾病急性冠脉综合症、冠心病、胸主动脉血管系统疾病和动脉硬化[9，12]等；神经系统疾病阿尔兹海默病、中风、格林巴利综合征和脑干综合征[13，14]等；其他系统疾病如代谢系统疾病、巩膜炎、肝炎、脑膜炎、结节性红斑和关节炎[15，16]等。

近年来关于CPn与MS关系的研究以国外为主，国内研究进展不多。自1983年Perlmutter等首次提出CPn感染与MS的发病和进展有关以来，MS与CPn感染关系研究日渐增多，并从不同角度、应用不同方法进行了研究，但未获一致的结果。

2004年，Contini C等[17]应用巢氏PCR技术检测了71例MS患者、72例其他炎性神经系统疾病(other inflammatory neurological disorders,OIND)和非炎性神经系统疾病(noninflammatory neurological disorders,NIND)患者脑积液标本，PCR阳性率分别为：MS组36.3%、OIND组28.1%、NIND组37.5%，各研究组间差异无统计学意义。与继发型MS和原发型MS相比，反复复发缓解型MS患者CSF中CPnPCR检出很常见；临床活动型比临床稳定型MS患者CSF中CPnPCR检出更常见；MRI活动型比MRI稳定型患者CSF中CPnPCR检出更常见，这个结果表明中枢神经系统CPn感染并不选择性局限于MS，而是在多种神经系统疾病都能检测到。除此之外还提示在部分临床活动型和MRI活动型MS患者CSF中可以检测到CPn特异性DNA，这些患者脑部CPn慢性持续感染可能在MS疾病发展中起重要的作用。

除应用检测CPnDNA的方法以外，Franciotta D等[18]用CPn特异性IgG亲和免疫测定方法检测血清和CSF标本CPn特异性寡克隆区带(oligoclonal bands,OCB)以确定CPn与MS的特异性联系，从56名复发型MS患者、18名OIND患者和10名正常对照者中收集血清和CSF标本，检测发现5名MS患者、3名OIND患者存在CPn特异性OCB，表明鞘内CPn特异性寡克隆IgG的产生发生在少数MS患者中，鞘内产生的抗CPn抗体反应可能是MS多反应性体液免疫的一部分。

2006年，Bagos等[19]运用多种一元分析研究对比MS患者、OIND患者和健康对照者CPn存在率，对1 332名MS患者和1 464名对照者进行了26项研究，采用随机效应的方法发现与OIND患者相比，MS患者脑脊液中更容易检测出CPnDNA和鞘内免疫球蛋白合成，但没有证据证明血清免疫球蛋白水平上升，认为CPn在MS患者中更有可能有存在，但是并不能充分确定CPn感染与MS的病因关系。

随后Parratt等[20]用横向研究的方法检测了MS患者、神经病患者(OND)和健康对照者CPn特异性免疫复合物在血清中的存在频率，在24% MS患者、16%OND患者和15%健康对照者中检测到CPn免疫复合物。与健康对照者相比，MS患者Cpn感染频率更高，且发生在病程的早期。

Fainardi等[21]通过评价MS患者对CPn的特异性鞘内体液免疫反应证实CPn与MS的主动相关性，用ELISA方法测量27例复发型、9例继发进展型和5例原发进展型MS患者CSF和血清中抗CpnIgG水平，21名OIND患者和21名NIND患者作为对照组，通过测定抗体特异性指数(antibody-specific index,ASI)定量鞘内抗CPnIgG的合成，应用抗原特异性免疫印迹技术评估CPn特异性抗体在脑脊液中是否存在，ASI值提示鞘内CPn特异性IgG存在于部分MS、OIND和NIND组患者中；与NIND组相比，MS患者和OIND组患者CPn特异性IgG频率明显较高；继发进展型MS和原发进展型MS患者组比复发型MS患者组CPn特异性IgG频率要高；只有3名继发进展型MS、1名原发进展型MS和1名复发型MS患者CSF中检出CPn特异性OCB，这些结果都提示鞘内产生的抗CPnIgG是MS慢性脑炎引起的多反应性体液免疫的一部分，CPn感染这些患者脑部可能发挥致病作用。

董惠等[22]也通过检测CPn特异性抗体验证CPn与MS的关系，选取急性期MS患者31例，缓解期MS患者28例及OIND患者30例，健康对照着30名，应用ELISA方法测定患者和对照组血清及脑脊液中CPnIgG和IgM抗体水平，结果发现急性期MS组、缓解期MS组、OIND组和健康对照组的CPn血清IgG分别为48.4%、35.7%、30.0%、23.3%；IgM抗体效价分别为12.9%、14.3%、20.0%、10.0%，总体比较差异无统计学意义；急性期MS组与OIND组脑脊液IgG和IgM抗体效价分别为0%、6.7%和0%、0%，差异无统计学意义，因此认为CPn感染或者重复感染与MS发病相关不紧密，可能仅为MS的伴随感染。

3 小 结

国内近十年来关于CPn肺炎报告日见增多，但对其感染所致中枢神经系统损害的认识与重视程度则远远不够。国外报道CPn所致中枢神经系统损害占住院CPn感染患者的7%，而国内报道的损害发生率只占2.6%～4.8%[23]。近年来CPn引起中枢神经系统疾病发生率明显升高，人们越来越认识到CPn感染所致中枢神经系统损害为该病原体感染最严重、最常见的并发症，大部分表现为脑炎及脑膜炎，CPn相关的MS报道也越来越多。

MS为一种自身免疫障碍疾病，机体攻击自身拥有的髓磷脂，其触发点可能是病毒或细菌感染。很多研究如双胞胎研究、流行病学研究及CSF中IgG抗体水平的研究都提示MS是一种感染性疾病。MS的病理改变为CSF白质的脱髓鞘和炎症细胞浸润，CPn可能通过直接破坏髓鞘和溶解少突胶质细胞或间接促进抗髓鞘蛋白的自身免疫反应引起MS。由于CPn可感染单核细胞和巨噬细胞，可通过单核/巨噬细胞进入中枢神经系统，进而间接影响MS病程。此外，CPn还能感染人类脑微血管内皮细胞，破坏MS患者血脑屏障，提高对CPn易患性，使CPn感染成为MS的继发表现。

CPn为严格细胞内寄生，在宿主细胞外生物活性迅速下降，送检标本质量及培养方法均影响其阳性率，目前缺乏统一标准的CPnPCR检测方法。PCR检测过程中污染或抑制物的存在及病例组与对照组性别、年龄、社会教育水平及地域等的不适当匹配也可能造成研究结果不一致。

综上所述，目前的研究结果多倾向于确定CPn感染可影响MS的病程而不是MS的病因，都肯定了CPn感染在MS的发病、进展和复发-缓解中发挥重要作用。CPn感染中枢神经系统普遍存在于多种神经系统炎症疾病中，而不是MS的独有特点。CPn感染与MS的关系仍需进一步深入研究。

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[责任编辑：李蓟龙 英文编辑：谢利峰]

Progress in Research of Association BetweenChlamydiapneumoniaand Multiple sclerosis

JIA Xiao-hui,JIA Tian-jun

(School of Lab oratory Medicine,Hebei North University,Zhangjiakou，Hebei 075000,China)

Multiple sclerosis(MS)is a demyelinating disease of central nervous system white matter,so far the cause of MS remains unclear.Many studies have suggested that MS is an infectious disease.In recent years,studies have found thatChlamydiapneumoniaeinfection is related to central nervous system diseases,including multiple sclerosis,but its cause is still not defined.Chlamydiapneumoniaemay be involved in the pathogenesis of multiple sclerosis.

Chlamydiapneumonia;multiple sclerosis;central nervous system disease;infectious disease

河北北方学院校级青年基金资助项目(No.Q2013024)

贾晓晖(1987-)，男，实验师，研究方向：抗感染免疫。

贾天军(1968-)，男，博士，教授，硕士生导师，研究方向：天然免疫。

R 744.51

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2016.12.020

来稿日期：2014-11-17