曾宪焕，陈宁霞，韩泽民　综述　王　红　审校



E-cadherin在恶性肿瘤侵袭转移进程中的作用

曾宪焕1，2，陈宁霞2，韩泽民2综述王红3审校

E-cadherin；恶性肿瘤；侵袭和转移

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手[1]。我国调查研究显示，人类所患肿瘤中约有80%以上来源于上皮组织，这些恶性肿瘤的发病与转移，例如非小细胞肺癌[2]、胃癌[3,4]、肝癌、乳腺癌[5,6]、食管癌[7]、卵巢癌[8]、皮肤鳞状细胞癌、鼻咽癌、前列腺癌等，都在一定程度上与上皮型钙黏附蛋白E-cadherin表达下调或缺失有关[9-15]，致使细胞间黏附能力的下降和细胞极性的缺失，细胞易脱离原发病灶并向外周侵袭，恶性肿瘤即使手术切除原发病灶并配合放化疗治疗[16-20]，预后仍难以预测。因此，E-cadherin蛋白在恶性肿瘤的侵袭转移过程中扮演着十分重要的作用。

1　E-cadherin分子结构与生物学特性

E-cadherin主要存在于人和动物的上皮细胞中。人类E-cadherin基因定位于 16 号染色体，基因组全长约100Kb，拥有 16 个外显子和 15 个内含子，编码约 884 个氨基酸的蛋白质。E-cadherin蛋白为一种钙黏附蛋白分子家族中跨膜糖蛋白，由N端胞外区、C端胞内区及高度疏水的跨膜区构成其分子结构。N端胞外区氨基酸末端与钙离子相结合，而胞内羧基末端则主要与细胞骨架蛋白相互作用。

E-cadherin通过N端胞外区Ca2+依赖的同型黏附与邻近细胞形成连接体 (同种分子间拉链式结合)，从而使E-cadherin蛋白附着于细胞-细胞交界部位, 以维持细胞的极性。 因此E-cadherin蛋白在黏着连接处集中表达，可有效维持上皮细胞的完整性、极性，以及对保持上皮细胞形态和组织结构起重要作用。

2　对肿瘤侵袭转移作用的早期研究

1989 年，Eidelman首次研究发现，大多数上皮来源的恶性肿瘤，随着肿瘤恶性程度的加深，E-cadherin介导的肿瘤细胞与正常细胞相比，其黏附能力逐渐下降[21]。E-cadherin在细胞分裂黏附和肿瘤早期浸润中有调控作用，其表达下调或缺失会导致肿瘤细胞失去接触抑制，增长和去分化不受控制，细胞之间的连接松散，容易脱落，排列紊乱，表现出较强的侵袭能力[22]。因此，在很多来源于上皮组织的肿瘤中，E-cadherin的表达下调或缺失是造成肿瘤细胞具有高侵袭的关键因素之一。此后，又有研究发现，E-cadherin黏附功能的丧失与恶性肿瘤的发生发展、侵袭过程密切相关，因细胞黏附分子在肿瘤细胞从原发灶脱离、脉管内癌栓的形成、癌细胞侵袭出血管中发挥重要的作用，故肿瘤细胞之间黏附功能的下降对肿瘤细胞脱离原发灶，发生转移有一定促进作用[23,24]。

3　对高发性恶性肿瘤的作用研究

3.1非小细胞肺癌在恶性肿瘤组织中，E-cadherin蛋白功能丧失、结构变化可以引起上皮细胞形态异常，从而导致细胞之间黏附能力下降，使细胞彼此容易脱离原发病灶向局部或者远处转移[25]。

E-cadherin蛋白在非小细胞肺癌组织和正常肺组织中均有表达，表达率却相差甚远，分别为28.1%和100%[2]；E-cadherin蛋白表达与患者的年龄、性别及病理类型无关，和分化程度、TNM临床分期及淋巴结转移确有着显著相关性，即在有淋巴结转移、临床TNM分期晚和分化程度差的组织中，E-cadherin的表达率显著下调或缺失，导致癌细胞与癌细胞之间的黏附性下降，易于脱离原发病灶导致恶性肿瘤的浸润和转移[2，26-29]，这与Shiwu等[30]报道E-cadherin蛋白表达下调或缺失与恶性肿瘤分化程度、浸润和转移密切相关的基本观点一致。

鉴于E-cadherin蛋白在非小细胞肺癌病例中的表达特点，联合检查E-cadherin蛋白有望为非小细胞肺癌的早期诊断提供帮助，减少肿瘤的侵袭转移，提高生存率，并有望成为治疗非小细胞肺癌的潜在靶点。

3.2胃癌免疫组织化学检测结果显示，在胃癌标本和癌旁组织中E-cadherin均有表达，阳性率分别为48.2%和100%[31]，说明肿瘤组织中的表达明显低于癌旁组织中E-cadherin的表达，使得肿瘤细胞间失去接触抑制，联系松散，具有较强的侵袭能力。除此外，E-cadherin蛋白的表达与胃癌的分化程度、淋巴结转移及远处转移的发生也有密切的关系[32-38]。

综上所述，E-cadherin蛋白的表达高低与胃癌侵袭和转移密切相关。

3.3肝癌肝细胞癌是最常见且病死率很高的肝脏恶性肿瘤[39-41]。我国地处肝细胞癌高发区，流行病学资料显示，肝细胞癌位列我国恶性肿瘤病死率的第3位[42]。肝癌发病隐匿，侵袭性生长快速，手术切除仍然是目前治疗肝癌的最有效方法，与其他消化道恶性肿瘤相比,肝细胞癌手术切除率低，外科治疗效果尚不能令人满意。20%～40%的患者在肝移植后5年内也会经历肝癌的复发及转移[43,44]。因此术后肿瘤复发与转移是患者不能长期生存的主要原因。

近年来研究显示，肿瘤细胞通过上皮间质化获得恶性表型,具有了较高的侵袭与迁移、抗调亡和降解细胞外基质的能力[45]，实现对周围组织的浸润和远处器官的转移。在上皮间质化众多标志分子中，钙黏蛋白E-cadherin被认为是上皮间质化事件的核心分子。实验研究也作出了相应验证。

用免疫组化技术[46,47]证实与正常肝组织相比，肝癌组织中E-cadherin蛋白的表达水平明显降低，并且E-cadherin低表达与高的组织学分级相关，也提示该肝癌患者预后不良[48]，增加其复发和转移风险。也有研究显示，E-cadherin蛋白表达是影响肝癌患者肝移植术后肝癌复发的独立预后因素之一[49]，也与肝癌患者门静脉癌栓TNM分期等临床特征密切相关。

总之，肝癌患者E-cadherin低表达现象，这与其侵袭、转移及高病死率息息相关。

3.4食管癌国内外许多研究表明，食管癌的浸润转移与E-cadherin的低表达或不表达有关[50,51]。E-cadherin能促进细胞间的连接，维持细胞骨架和连接支架的稳定，E-cadherin表达改变后，使得细胞黏附能力降低而增加细胞运动能力，从而增加了细胞的转移侵袭能力。

江海等[52]免疫组织化学研究显示食管正常黏膜组织、癌旁不典型增生组织及食管鳞癌组织中均有E-cadherin蛋白表达，但阳性表达率依次降低；并且E-cadherin的阴性表达率与食管鳞癌的浸润深度、分化程度及淋巴结转移密切相关。因此，E-cadherin的低表达或不表达与细胞的转移侵袭能力相关。

3.5卵巢癌卵巢恶性肿瘤[53]是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性肿瘤首位，已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。其中卵巢浆液性癌是卵巢上皮性癌[54]中最常见的病理类型，其侵袭和转移时导致患者死亡的主要因素。

卵巢癌上皮细胞在特定生理和病理情况下，上皮细胞失去极性，黏附能力下降，迁移和运动能力增加，同时细胞表型发生改变，获得转移和侵袭能力，其中最为常见的就是上皮标志物E-cadherin基因蛋白下调。

参照Gofuku[55]免疫组织化学染色方法显示，E-cadherin主要表达于正常卵巢组织细胞膜，在相邻的细胞间隙呈不连续点状或同质线状分布，在卵巢癌中出现细胞质异位表达，很少出现正常膜表达，且膜上表达分布不均，呈现明显极性丧失[56,57]。

随卵巢病变的发展，E-cadherin的正常表达逐渐下降，异常表达逐渐上升[8,58]，特别是在卵巢恶性肿瘤组织中的异常表达率明显高于卵巢交界性肿瘤和卵巢良性肿瘤组织。因此，在卵巢上皮性肿瘤的发生发展过程中，E-cadherin的异常表达，可能是卵巢良性肿瘤进一步癌变的促进因素及上皮性卵巢癌的发生及发展过程。

3.6乳腺癌近年来，乳腺癌的病率呈现快速上升趋势, 已跃居女性最常见的恶性肿瘤之一，且发病年龄日趋年轻化。乳腺癌患者临床症状大多隐匿，容易受月经周期影响，且是乳腺纤维腺瘤、乳腺增生、乳腺炎的好发年龄，故其发病确诊时间晚，误诊率高。

E-cadherin蛋白的表达与年轻女性乳腺癌的发生、发展密切相关，且E-cadherin蛋白的阳性表达率越低，淋巴结转移数量越多[59]；E-cadherin蛋白的表达与乳腺癌分子分型相关[60]，从E-cadherin蛋白阳性表达的患者中比较得出LuminalA型[61]所占的比例最高，且乳腺癌临床病理特征[62]相对较好，也提示了E-cadherin蛋白的阳性表达预示着患者预后较好。

E-cadherin蛋白的表达与年轻女性乳腺癌的发生、发展密切相关。E-cadherin蛋白表达的下调或缺失[63]是年轻女性乳腺癌转移[5,6,64]重要的生物学标志之一，对年轻乳腺癌患者的早期诊断和制定个体化治疗方案具有重要的意义。

综上所述，除男女性高发病率上皮恶性肿瘤外，对口腔鳞癌[65]、涎腺腺样囊性癌[66]、头颈部腺样囊性癌[67]、小肠腺癌[68]、大肠癌[69]、胆囊癌[70]、膀胱移行细胞癌[71]等恶性肿瘤的发生发展和侵袭转移性与E-cadherin表达也进行了研究与验证，且结果趋势相一致。

E-cadherin表达下调或缺失，以致肿瘤细胞易从瘤块脱落，成为侵袭与转移的前提之一。若E-cadherin表达正常或提高，有望有效抑制肿瘤的侵袭转移，成为降低肿瘤综合治疗后转移复发的新的治疗靶点。

随着人们对各种威胁人类健康的疾病的深入研究，尤其对肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗愈发关注，对恶性肿瘤综合治疗后的复发转移进行了深入研究，并且发现E-cadherin表达的下调或缺失与肿瘤的侵袭转移有着密切的关系。

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(2015-07-19收稿2015-11-22修回)

(责任编辑岳建华)

曾宪焕，硕士，医师。

1.063000唐山，华北理工大学；2.300162天津，武警后勤学院附属医院口腔科；3.100071北京，军事医学科学院附属医院肿瘤科

韩泽民，E-mail:wjyykq2014@163.com

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