乔迪，宋静慧

Wnt/β-catenin信号通路激活与宫颈病变研究新进展

乔迪，宋静慧△

Wnt/β-catenin通路是经典的Wnt通路，作为细胞间信号转导通路之一，调控细胞增殖、分化、黏附及凋亡等，在胚胎发育过程中发挥重要作用。Wnt信号通路的异常激活可引起细胞异常增殖、分化而导致肿瘤的发生。此外，Wnt信号通路也是诱导肿瘤细胞发生上皮间质转化（EMT）过程的关键通路之一，从而影响肿瘤的进展和转移。该通路中包含许多信号成员蛋白，其中E钙黏蛋白（E-cadherin）和β-连环素（βcatenin）是该通路的核心因子，并且是构成上皮细胞间连接复合体的关键分子。E-cadherin表达下调和βcatenin表达异位可激活Wnt通路的靶基因，通过降低上皮细胞间的黏附力、增加细胞的增殖及迁移能力，促使上皮细胞发生间质转化。综述Wnt/β-catenin通路激活上皮间质转化的过程及二者与宫颈癌的发生、进展及转归的相关性。

Wnt蛋白质类；β连环素；钙黏着糖蛋白类；宫颈疾病；信号通路；上皮间质转化

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：510-514）

宫颈病变渐变过程主要经历以下几个阶段：正常宫颈组织、宫颈低级别病变、宫颈高级别病变、局部浸润及远处转移[1]。绝大多数宫颈病变与高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HRHPV）感染有关；HR-HPV感染宫颈后，大部分机体可自然清除，仅有少部分HR-HPV会持续感染进而导致宫颈病变的发生及进展；通过实施宫颈细胞涂片筛查及HPV疫苗接种可降低宫颈癌发病率和致死率[2]。由此可见HR-HPV是宫颈病变始动环节，但宫颈病变的发生及进展还需要多因素参与。Wnt/β连环素（β-catenin）通路存在于宫颈病变组织的细胞中，不但影响病变的宫颈组织向高级别进展，而且诱发宫颈癌转移并降低癌细胞对化疗的敏感性[3]。

1　Wnt/β-catenin通路

1.1Wnt/β-catenin通路简介Wnt/β-catenin通路是以β-catenin为核心蛋白的经典的Wnt通路。在胚胎早期发育中，该通路参与调控细胞分化、增殖、生长及凋亡；在正常成熟细胞中，Wnt/β-catenin信号通路通常处于关闭状态；在肿瘤细胞中，Wnt/β-catenin通路处于异常激活，其通过调节细胞周期、细胞增殖凋亡、细胞间的黏附等多方面来参与肿瘤的发生、发展。

Wnt/β-catenin信号通路由Wnt、卷曲蛋白（Frizzled，Frz）、低密度脂蛋白受体相关蛋白（coreceptor lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6）、散乱蛋白（Dishevelled，Dvl）、糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）、轴蛋白（Axin）、大肠腺瘤样蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）、β-catenin、核转录因子T细胞因子/淋巴细胞增强因子（T-cell factor/lymphocyte enhancer factor，Tcf/Lef）共同构成[4]。此通路激活使得细胞核中β-catenin异常聚集，下游的靶基因被过度激活，从而引起细胞过度增殖最终形成肿瘤组织。具体步骤如下：在正常成熟细胞中，Wnt通路处于关闭状态，无Wnt信号刺激细胞时，胞质中β-catenin上的丝氨酸45（Ser45）被起始酪蛋白激酶（caseinkinaseⅠα，CKⅠα）磷酸化，初始磷酸化后的β-catenin与Axin、GSK-3β、APC等形成破坏复合体，复合体内βcatenin的氨基端结构域上的Ser33、Ser37、苏氨酸41（Thr41）被GSK-3β再次磷酸化，从而使β-catenin能被β转导重复相容蛋白（β-transducin-repeatcontaining protein，β-TRCP）识别，与泛素化蛋白结合而被泛素化降解，使细胞内的β-catenin保持低水平[4]。当Wnt信号通路被细胞外信号激活时，Wnt蛋白与细胞膜上的Frz及LRP5/6的胞外区结合，将信号传入到胞内与胞内Dvl及Axin结合进而促使蛋白破坏复合体解体，β-catenin无法降解，被释放在细胞质中逐渐积聚并转移到细胞核。核β-catenin与核转录因子Tcf/Lef结合，Tcf/Lef抑制作用被解除，激活一系列靶基因表达，如c-myx、cyclinD1等，调控细胞的增殖发育及肿瘤发生相关基因的表达，从而导致细胞过度增殖[5]。

1.2Wnt/β-catenin通路相关因子

1.2.1β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的核心，其基因定位于染色体3p21～p22上，有介导细胞黏附和参与Wnt途径的信号传导功能。其在细胞膜、细胞质及细胞核上呈动态分布，细胞膜上的βcatenin参与细胞间的连接；细胞质内的β-catenin受到严格管制，细胞核内的β-catenin则参与转录调控和染色质修饰[6-7]。β-catenin主要有3个结构域：①羧基端：活化靶基因转录。②氨基端：含有Ser、Thr残基，为GSK-3β和TPK提供磷酸化的位点，从而使βcatenin被泛素化而降解；其突变或缺失则使βcatenin因子稳定性增加[7]。③Arm区域：是β-catenin与E-cadherin、APC、TCF、表皮生长因子（EGF）等受体结合的关键结构，而且其是一个由高度保守的重复序列组成的棒状超螺旋结构，可以保护β-catenin不被蛋白水解。

β-catenin在正常的成熟上皮细胞中，大部分通过与胞膜上的E-cadherin结合来维持同型细胞黏附；少量与正常的APC蛋白、Axin和GSK-3β组成破坏复合体而被降解，因此细胞质中游离的β-catenin很少。β-catenin在肿瘤组织的肿瘤细胞膜呈现出不同程度的表达缺失、甚至不表达，而发生在细胞质和细胞核的异常表达增多。

1.2.2E-cadherinE-cadherin基因定位于染色体16q22.1上，由CDH1基因编码，是一种依赖钙离子的跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区及细胞内区3部分组成，广泛分布于成熟组织的上皮细胞表面，对维持上皮细胞的形态、极性和细胞间的黏附稳定性起着重要作用。E-cadherin的胞外区可与连环蛋白α、β、γ形成复合物，在肌动蛋白细胞骨架的作用下形成细胞间的黏附系统，该复合物存在于上皮细胞间，可将上皮细胞紧密相连，并有助于保持上皮细胞的完整性，从而维持其结构和功能。现已证明E-cadherin表达下调是肿瘤转移的早期事件：E-cadherin表达下调可作为评估细胞去分化程度和肿瘤播散可能性的指标，与上皮性肿瘤的临床分期、病理分级、浸润深度、淋巴转移、复发、死亡等肿瘤的恶性特征呈负相关；von Zeidler等[8]的研究显示，E-cadherin表达量在低危口腔白斑、高危口腔白斑及口腔鳞癌中依次减少，差异有统计学意义。由此推测E-cadherin表达下调或缺失可用于判断上皮癌前病变进展及癌症恶性程度。近年有研究表明，E-cadherin是调节放疗敏感性的主要分子，E-cadherin表达的减少或丧失可增强癌症细胞的抗药性[9]。

在宫颈病变的研究中发现E-cadherin参与了Wnt/β-catenin信号通路的传导。E-cadherin在细胞膜上的表达决定着β-catenin在细胞内的正常表达，当其表达缺失时，原本锚定在细胞膜上与黏附有关的β-catenin表达减少，并与细胞膜解离，游离于细胞质，甚至进入细胞核，激活Wnt/β-catenin通路[10]。

1.3上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）与Wnt/β-catenin通路

1.3.1EMT简介EMT指上皮来源的细胞在外因作用下，细胞的极性和细胞间的黏附力逐渐丧失，变成有侵袭性和迁移能力的间质细胞的过程。EMT及其反过程，即间质上皮转化（mesenchymal-epithelial transition，MET）在个体的生长发育（如原肠胚形成、神经管形成、中胚层形成、伤口愈合和器官纤维化等）中起到重要作用，其在肿瘤进展和转移中也发挥了不容忽视的作用[11-12]。EMT是肿瘤转移入侵级联反应的第1步，其使转移性上皮细胞从高分化、有极性和有组织的细胞转变为未分化、孤立、有浸润性突起（侵袭伪足）的间质样细胞，这些间质样癌细胞可跨越内皮细胞屏障，进入血液和淋巴环流，进而侵入其他器官，然后通过MET恢复上皮的特点，在该处黏附聚集增殖，形成转移瘤，从而完成他们的转移入侵级联[13]。在上皮肿瘤中下调的E-cadherin，致上皮细胞黏连复合体解散，β-catenin进入细胞质，激活Wnt信号在内的多条信号通路，进而引起EMT，并导致基底膜被破坏，进一步促进早期癌细胞的侵袭和转移。

1.3.2Wnt/β-catenin通路激活EMTWnt信号可上调E-cadherin的转录抑制因子Slug和Twist，从而下调E-cadherin表达，使细胞间连接和极性缺失，进而激活EMT。Wnt信号的拮抗剂是分泌型卷曲相关蛋白（SFRP），其与Wnt结合阻断信号下传而抑制Wnt/βcatenin通路致瘤性[4]。此外，高表达的SFRP可促进E-cadherin的表达，抑制Slug、Snail和Twist转录因子的表达，进而抑制EMT的发生。表观遗传沉默SFRP基因的启动子甲基化导致Wnt信号过度活跃，有助于EMT的发生，并导致宫颈癌的发展[5]。

2　Wnt/β-catenin通路与宫颈癌

2.1HR-HPV与Wnt/β-catenin通路HR-HPV感染是宫颈病变的元凶，在不同型别的HR-HPV中，其中致病性最强的是HPV16和HPV18[14]。大部分HRHPV感染患者不会发展为宫颈病变，而且低级别宫颈病变通常可以转复，仅少部分宫颈病变最终会进展为高级别病变甚至宫颈癌。研究表明，HR-HPV DNA整合到宫颈细胞基因组中可能与宫颈病变恶性转化的分子机制有关，且HR-HPV DNA在宿主细胞中的整合率和HR-HPV DNA感染的持久性与宫颈病变的级别呈正相关[15]。HR-HPV持续性感染宿主细胞，并将其致癌基因E6/E7整合到宿主细胞中使其永生化并具备了侵袭和转移能力可能是宫颈癌的发病机制[16]。Rampias等[17]研究发现HPV16 E6和E7基因阳性的口咽癌细胞系147T和090中β-catenin核表达上调；靶向抑制其E6和E7基因的转录可以减少β-catenin核表达量；而通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测靶向抑制E6和E7基因前后对比，βcatenin的mRNA转录量不变，由此可推知HPV是通过影响β-catenin表达位置而不是表达量来激活Wnt通路的。在宫颈癌中HR-HPV E6、E7基因的表达使E-cadherin表达降低，β-catenin核表达上调，从而激活经典的Wnt/β-catenin信号通路，促使宫颈癌的侵袭和转移[5，18-19]。

2.2β-catenin与宫颈病变β-catenin在正常宫颈鳞状上皮组织细胞膜上呈连续表达状态，且主要分布在细胞膜的棘层和上皮基底层；而在宫颈上皮内瘤变及宫颈鳞癌组织细胞膜中表现为不同程度的表达减少，甚至不表达。在宫颈病变组织中βcatenin的表达常分布于细胞质和细胞核，有研究证实在宫颈癌Ⅰ期和Ⅱ期中细胞核内β-catenin表达差异有统计学意义，有望成为分析宫颈鳞癌预后的独立标志物。细胞核内β-catenin的表达也是判断宫颈鳞癌对放化疗敏感性的潜在预测指标。生存分析显示，细胞核内β-catenin的表达与宫颈鳞癌患者的总体生存时间之间存在相关性[20]。刘昀昀等[21]研究发现，耐放疗Hela及Siha细胞中β-catenin的表达升高，并表现出明显的顺铂耐药性，进而推测放疗可能通过激活Wnt通路的相关分子影响宫颈癌细胞的耐药性。

2.3E-cadherin与宫颈病变E-cadherin是宫颈癌发生过程中一个重要的分子[22]。Cheng等[23]对宫颈癌研究发现，在肿瘤细胞中E-cadherin表达下调与淋巴转移、远处转移和复发呈负相关。在宫颈癌中E-cadherin阳性表达抑制宫颈癌患者的盆腔淋巴结转移和远处转移，并且与国际妇产科联盟（FIGO）分期、病理分级及放疗敏感性有关[24]。低表达E-cadherin和高表达骨桥蛋白（Osteopontion）是患者生存期缩短的独立危险因素[23]。E-cadherin低表达和淋巴转移是影响早期宫颈癌患者5年存活率的独立预后因素[17]。葛艳等[25]研究发现，E-cadherin的阳性表达率在正常宫颈、宫颈上皮内瘤样病变Ⅰ（CINⅠ）、CINⅡ～Ⅲ、宫颈癌组织中递减，且4组间两两比较差异有统计学意义。

在恶性肿瘤中E-cadherin表达下调机制包括：基因突变、遗传沉默、转录抑制和蛋白水解。目前研究普遍认为，E-cadherin在间质细胞中不表达是由转录抑制机制引起的。在宫颈病变中E-cadherin表达减少的相关因子如下：①HPV-16 E6和E7癌蛋白表达与E-cadherin表达呈负相关[5]。②E-cadherin的功能丧失或表达下调受到表皮生长因子信号通路的调节，EGF受体（EGFR）过表达且被其配体激活，最终诱导E-cadherin表达下调[1]。③转录因子抑制机制：EMT转录因子（EMT-TFS）作为转录的主要分子开关，通过识别E-cadherin的DNA序列中启动子区域的E-box，从而抑制其表达[26]。EMT-TFS大量表达于间质细胞并与E-cadherin基因（CDH1）的转录抑制和EMT事件有关。Snail、Slug、Smuc、ZEB1和ZEB2等锌指蛋白家族和螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix）蛋白Twist1、Twist2和E47均为EMT-TFS，且已被证实可以抑制E-cadherin的基因表达，进而导致EMT[1]。④表达的钾氯协同转运子3（KCC3）通过增加氯化钾共转运，削弱E-cadherin/β-catenin复合体的形成，负调控人类E-cadherin的启动子活性基因（CDH1），进而促使宫颈癌细胞向间质及癌症过渡和进展[1]。⑤CDH1基因启动子通过超甲基化抑制E-cadherin的表达。CDH1基因启动子超甲基化现象在宫颈鳞癌中频繁出现。⑥抗黏附素（dysadherin）转录后下调E-cadherin的表达，通过竞争结合肌动蛋白或利用自身的O-糖基化结构抑制E-cadherin功能，降低细胞间黏附性，从而促进肿瘤细胞转移[27]。

2.4EMT与宫颈病变HR-HPV感染可以通过激活Wnt/β-catenin通路而启动宫颈上皮细胞发生EMT，最终导致宫颈病变。因此监测EMT的分子标志物E-cadherin和β-catenin，可以监测宫颈病变发生、发展及转归。诱导宫颈癌EMT发生的相关因子包括：①转录因子Snail/Slug/Smuc、Zeb1/Zeb2、Twist1/ Twist2和E47。②生长因子：转化生长因子β（TGF-β）和EGF。③癌基因HPV16 E6/E7、Sam68、AEG1和FTS。④miR-200家族、白细胞介素6（IL-6）、基质金属蛋白酶（MMP）7/9等多种因子。以上因子的高表达可降低宫颈癌组织及细胞间的黏附性，增加侵袭和转移能力。阻遏宫颈癌EMT发生的相关因子可以使E-cadherin表达增加，抑制宫颈癌的侵袭和转移，逆转宫颈病变。具体机制如下：①在宫颈癌中，klotho表达上调可以使E-cadherin表达升高。②SFRPs可以阻断Wnt通路，上调E-cadherin表达，降低宫颈癌侵袭性。③HPV16 E6/E7抗原的疫苗可以逆转高级别宫颈病变[28]。

3　结语

Wnt通路中各种成分的改变可导致β-catenin的变化，细胞核内β-catenin高表达可以激活下游原癌基因，在多种恶性肿瘤的发生、发展和预后中都发挥重要作用。从蛋白和基因表达水平出发，减少βcatenin胞内表达水平及入核能力可以阻断Wnt通路上下游信号的表达和传导，β-catenin在Wnt通路中的核心作用可以为靶向治疗带来广阔的前景。近年来，以Wnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗开展广泛，包括细胞膜水平、胞内通路成员蛋白水平、βcatenin水平和核内Tcf/Lef-β-catenin复合体水平。Wnt/β-catenin信号通路在胃癌、乳腺癌、口腔鳞癌、卵巢癌等上皮肿瘤中侵袭和转移的作用机制成为研究热点，学者们试图通过阻断此信号通路中的某些因子来抑制EMT过程，从而为癌症靶向治疗提供新靶点[4]。但该信号通路与宫颈病变的相关性及其作用机制鲜有研究，进一步探究E-cadherin和βcatenin在宫颈病变中表达异常的量及其机制，可能会为宫颈癌的早期诊断及治疗提供指导，并为靶向治疗提供新思路。通过研究Wnt/β-catenin信号与宫颈癌进展、抗化疗和抗辐射性机制，可能发现潜在治疗复发性宫颈鳞癌的靶点。

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[本文编辑秦娟]

The Activated Wnt/β-catenin Pathway and Cervical Lesions

QIAO Di，SONG Jing-hui.
Department of Obstetrics and Gynecology，The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohehot 010059，China

SONG Jing-hui，E-mail:songjinghui2002@aliyun.com

Wnt/β-catenin pathway,the classic Wnt pathway,regulates the cell proliferation,differentiation, adhesion and apoptosis.As one of the intercellular signal transduction pathways,Wnt/β-catenin pathway also plays an important role in embryonic development.Aberrant activation of the Wnt signaling pathway can lead to abnormal cell proliferation and differentiation,and cancer.In addition,Wnt signaling pathway is also one of the key pathways induced the epithelial-mesenchymal transformation(EMT)of tumor cells，which thereby affect tumor progression and metastasis.There are many factors in this pathway,including those core factors such as E-cadherin and β-catenin.E-cadherin and β-catenin are two key proteins in the junction complex to form adhesion between epithelial cells.The down-regulated E-cadherin and the ectopic expression of β-catenin can activate those target genes of the Wnt pathway,which promotes the transformation of epithelial cells by reducing the adhesion as well as increasing proliferation and migration of epithelial cells.This paper reviewed the research progress on the Wnt/β-catenin pathway activation and the EMT,as well as the related mechanism and clinical outcomes of cervical lesions.

Wnt proteins；beta catenin；Cadherins；Uterine cervical diseases；Signaling pathway；Epithelialmesenchymal transformation

国家自然学基金项目（81560243）

010059呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院妇产科

宋静慧，E-mail：songjinghui2002@aliyun.com

△审校者

（2016-07-12）