钱明

孕妇碘营养与子女脑发育

钱明

碘是合成甲状腺激素（TH）的必需元素，在妊娠期TH参与调控与脑神经发育有关的基因，TH的作用一直沿续到婴幼儿出生后3年。胎儿的TH在妊娠早、中期主要来自孕妇的游离甲状腺素（FT4），而妊娠晚期胎儿TH合成也依赖于母亲提供碘。来自缺碘地区的研究证实缺碘损伤脑神经发育，并因缺碘程度而呈现出从重到轻的脑发育障碍，即地方性克汀病、亚临床地方性克汀病和普遍的智力损伤，即便是隐匿性碘缺乏，也会增加孕妇TH异常和胎儿脑神经发育受损的风险，而有效的补碘能预防脑神经损伤。孕妇面临的碘过量主要发生在高水碘地区，无论是人群调查还是动物研究均显示脑神经对碘过量可能有较强的耐受性，但孕妇仍要避免长期暴露于高碘环境。个体碘营养评价可选用24 h尿碘检测。由于我国多数地区外环境长期处于缺碘状态，建议孕妇首选安全、有效和方便的碘盐，孕妇的适宜碘营养范围为200～500 μg/d。

孕妇；胎儿；碘；甲状腺素；甲状腺激素类；脑；智力

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：445-448）

碘是合成甲状腺激素（thyroid hormone，TH）的必需元素，正常脑神经发育依赖于TH，其窗口期始自妊娠期，直至婴幼儿出生后的3年内。妊娠妇女获取充足的碘，既能保证自身合成TH，应付妊娠的生理变化，以及提供游离甲状腺素（FT4）透过胎盘支持胎儿发育，又能为胎儿合成TH提供碘[1-2]。目前，学者们对缺碘对孕妇和子女脑神经发育的损伤作用机制和临床研究已经积累了大量资料，但对隐匿性碘缺乏的作用存在很大争议，而碘过量方面的研究结果也存在很大争议。本文重点回顾了妊娠期孕妇碘缺乏对胎儿脑神经损伤的研究，介绍隐匿性碘缺乏和碘过量对胎儿脑神经发育影响的研究进展，以及个体碘营养检测方法和治疗建议。

1　TH与脑神经发育

胎儿甲状腺在妊娠12周后分泌TH，但胎儿甲状腺的成熟则是在妊娠24周以后。由于母亲的TH能透过胎盘进入胎儿体内，因此，在妊娠早、中期，支持胎儿脑神经发育的TH主要来自孕妇。母亲TH对胎儿的支持作用一直延续到妊娠第24周，之后，逐渐被胎儿的TH所替代，主导脑神经发育。中枢神经发育对TH的依赖一直持续到婴幼儿出生后3年[3]。

胎儿体内来自母亲和自身合成的FT4，在脑脱碘酶（D2）的作用下脱碘成为T3，作用于TH受体，调节神经发育中的关键基因，影响脑发育的不同环节[4]。在TH支持下，胎儿耳蜗、大脑皮层、纹状体、蛛网膜下腔、胼胝体、眼和面部陆续发育。神经元增殖、迁移、分化、轴突生长和导向、突触发生、髓鞘形成依赖于TH[5]。

孕妇TH水平与脑发育有关。有研究发现妊娠早、中期母亲甲状腺功能状况与其子女出生后认知能力水平有关，甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退的母亲所生子女的智商（IQ）比正常母亲所生子女分别低10和5个点[6]。妊娠16～20周亚临床甲状腺功能减退或低T4血症的孕妇，其后代的平均智力和运动发育指数评分明显低于健康对照组。妊娠期甲状腺功能异常的母亲接受治疗，可以减少甚至挽回其对后代脑发育的损伤，如果通过服用药物而保持孕妇甲状腺素维持在正常水平，尽管可能存在亚临床甲状腺功能减退，但对子女的智力和认知发展也有保护作用[7]。

总之，胎儿脑神经发育依赖于TH，并延续到出生后3年；而妊娠早、中期来自母亲的TH可能决定了子代脑神经损伤的严重程度。

2　碘缺乏

2.1缺碘地区世界上很多严重缺碘地区流行地方性克汀病，其以严重的智力障碍为标志，即便在轻中度缺碘地区，也存在轻中度智力损伤为主要表现的轻型地方性克汀病，或称为类克汀病，我国学者称其为亚临床地方性克汀病，并在儿童中存在普遍的智力低下。研究表明缺碘导致母亲TH合成不足，即便是甲状腺功能的轻微异常，也可能导致后代发生克汀病，主要表现为认知与运动缺陷、生长发育迟滞、听力缺陷、语言缺陷和运动发育障碍等不可逆症状[2]。中重度缺碘地区儿童的平均IQ落后于碘充足地区儿童12.45个点。地方性克汀病的智力障碍程度明显较散发性克汀病严重，原因可能与发生在妊娠早期有关，因为听神经和面容发育发生在妊娠早期，而地方性克汀病患者具有特殊面容和聋哑症状，借此推断脑神经发育对TH的依赖可能是在妊娠早期[8-9]。

2.2隐匿性碘缺乏在经济不发达地区，孕妇隐匿性碘缺乏仍可能损伤胎儿脑发育。新疆在历史上曾有严重的碘缺乏病流行，在1994年实施全民食盐加碘后，在一段时间内，由于家庭合格碘盐食用率长时间低于国家标准（90%），2006年曾发现了低龄的地方性克汀病患儿[10]。在新疆的另一项研究分析了碘营养充足和隐匿性碘缺乏对孕妇TH及对婴幼儿脑发育的影响，发现妊娠早、中期亚临床甲状腺功能减退母亲的子女出生后智能发育迟缓率高于对照组，妊娠中期智能发育迟缓组母亲血清促甲状腺激素（TSH）水平高于对照组[11]。因此，在碘缺乏地区，若家庭合格碘盐食用不能保证连续2年高于90%，孕妇会面临碘储备不足，需要额外补碘。

孕妇隐匿性碘缺乏（100～149 μg/L）在生活水平高的地区是否会影响子女脑发育尚未定论。欧洲似乎并不存在碘缺乏，但妊娠妇女仍面临轻度的碘缺乏危险，特殊的生理特点是其甲状腺功能变化的主要因素，碘的丢失增加、需碘量大、碘储备不足、轻度的碘缺乏可能会造成低T4血症，进而影响后代的脑神经发育[12]。妊娠期孕妇隐匿性碘缺乏与其子女学业成绩低有关，该结果并未因子女后天碘营养充足而得到改善。英国的一项纵向研究采用了韦氏儿童量表（WISC-Ⅲ）和阅读能力测验测试儿童认知能力，发现孕妇隐匿性碘缺乏损伤子女的认知能力[13]。但是，对妊娠期隐匿性碘缺乏孕妇进行补碘的效果还存在争议，来自欧洲、澳大利亚等发达国家的一些研究发现补碘并未提高儿童智力水平，且碘充足儿童也表现出了智力水平的轻微下降[14-16]。

尽管不同研究间的结论存在争议，但影响甲状腺功能的原因除碘外，个体的营养水平也非常重要。充足的蛋白摄入会提高碘的利用率，另外，全球普遍采取碘盐防治碘缺乏病，在发达国家更是难以找到缺碘地区人群进行对比研究，而采用群体尿碘标准强行将孕妇分类，也存在研究方法的欠缺。发达国家的研究结果提示碘对脑神经发育发挥保护作用，碘营养不能缺乏，但过多摄入也不会提高脑发育水平。

2.3缺碘地区补碘通过南美、赤道新几内亚和中国的现场干预效果观察，对孕妇实施注射或口服碘油丸，以及覆盖全妊娠期的碘盐补碘，地方性克汀病会从当地消失[2]。但当碘盐覆盖率重新下降后，老病区会出现新的地方性克汀病患儿[10]。

多项循证医学研究均一致显示补碘的积极作用。通过对病区整个人群实施以碘盐为基础的综合防治措施，可以挽回儿童8.7个点的IQ损失[9]。另有Meta分析显示，缺碘地区补碘能改善儿童的脑神经发育，5岁以下儿童经过补碘后，脑发育水平折合IQ，大约提高7.4（6.9～10.2）个点[17]。有研究采用系统回顾性方法对2项随机对照研究进行分析发现，补碘能提高儿童IQ 4.1（1.5～6.6）个点[18]。世界卫生组织（WHO）的一份报告分析了缺碘地区碘盐的防治效果，表明碘盐能提高儿童IQ8.18～10.45个点[19]。

总之，缺碘会造成孕妇TH不足，胎儿脑神经发育受到不同程度的损伤，补碘能有效防治。隐匿性碘缺乏会增加脑发育障碍的风险，特别是在贫困地区或碘盐覆盖率低的地区，主要原因是孕妇妊娠前碘储备不足，加之营养缺乏，孕妇妊娠前必须保持适宜的碘营养水平。

3　碘过量

相关研究基本来自我国的高水碘地区或动物实验。高水碘地区（水碘浓度≥100 μg/L）没有关于高碘性地方性克汀病和亚临床地方性克汀病流行的研究报告。一些研究报告对比分析了高碘地区儿童与适碘地区儿童智力的差异，各自的结果存在差异；即便在同一地区，针对同一人群，不同研究结果也不同[20]。Meta分析认为，高水碘与儿童智力存在较弱的关联[21]。但水碘浓度超过300 μg/L时，儿童的智商、精神运动能力和认知功能与适碘对照组没有差异，在更高的水碘浓度地区中，儿童的脑神经发育有数值上的下降，但差异无统计学意义[22]。同样在动物实验中，采用10倍于适碘组的碘剂喂养的动物，其子代在组织形态学、甲状腺功能方面与适碘组没有明显差异[23]。

曾有研究认为，高水碘地区的孕妇因碘过量致血清TSH水平较适碘地区高，而FT4低，呈现低FT4血症趋势[24]。但高碘性亚临床甲状腺功能减退与缺碘性甲状腺功能减退不同，孕妇和胎儿并不伴随缺碘。今后的研究还需要考虑水中是否有其他影响IQ的因素，以及在多大剂量上，高碘能造成人类的脑神经发育障碍。

总之，人类脑神经发育对碘过量可能有较高的耐受性，但风险会缓慢增加，碘是胎儿脑神经正常发育的保护因素，但过多的碘也不会提高智力水平，孕妇应该避免碘过量。

4　碘的需要量

孕妇需碘量增加与自身对TH的需求增加和满足胎儿需要有关。妊娠期间雌激素的刺激、自身代谢率增高、肾碘清除率增加30%～50%、母亲TH向胎儿的转运、胎盘脱碘酶（D3）活性加强、低盐饮食、呕吐等妊娠反应以及需要为胎儿提供碘以合成TH等因素，都增加了孕妇对碘的需求。因此，孕妇对碘的需要量比普通成人增加约65 μg/d，WHO推荐孕妇碘摄入量为250 μg/d，可耐受最高摄入量（UL）为1 000 μg/d[25]。中国营养协会推荐的孕妇碘摄入量为220 μg/d，UL为600 μg/d。美国甲状腺学会认为尽管UL很高，但孕妇摄入量上限控制在500 μg/d以内更为安全。

5　个体碘营养的评价

碘在人体中主要存在于甲状腺，超过需要量的碘随尿排出。因此，尿碘是评估个体碘营养的重要方法，能够反映近日的碘摄入情况，但不代表长期碘营养水平。尿碘有3种检测方法：①随意1次尿碘检测常用于群体碘营养评价；②随意1次尿碘与尿肌酐比值，结果接近于24 h尿碘检测，但要按年龄和性别进行调整，过低蛋白摄入会影响该比值[25]；③WHO推荐个体碘营养采取24 h尿碘检测。

尿碘的评价标准来自群体，可供参考。WHO推荐的标准是：孕妇尿碘中位数（MUIC）＜150 μg/L时，则为碘缺乏；若MUIC≥500 μg/L，则为孕妇碘营养过量；在150～249 μg/L之间为适宜；在250～499 μg/L之间为超适宜[2,25]。

6　治疗

碘盐是治疗和预防碘缺乏安全、有效和方便的措施。目前碘盐中碘的含量在20%～30%之间。根据国家监测，我国多数地区外环境广泛存在碘缺乏。自1994年全国实施全民食盐加碘（高碘地区除外），各省家庭合格碘盐食用率超过国际、国内公认标准（90%）已经十多年了。我国人群碘来源中，碘盐占50%以上。只要食用碘盐，就可以不用担心碘缺乏或过量。但是，妊娠前碘营养十分重要，增加碘储备能够帮助孕妇在整个妊娠期处于碘营养适宜状况。碘营养适宜的孕妇没有必要加服甲状腺素，近期有研究发现孕妇高FT4也会损伤儿童脑发育，出现IQ下降[26]。

对于不能食用碘盐的孕妇，可以选择碘补充剂替代。患有甲状腺功能疾病的妇女要在妊娠前就医，控制病情后再考虑妊娠。

需要警惕的是，目前我国东部地区合格碘盐食用率呈现下降趋势，上海、天津和山东的食用率已经降到90%以下。未来我国孕妇很可能存在隐匿性碘缺乏，加强妊娠期孕妇碘营养的评估非常重要。

综上所述，孕妇碘缺乏容易引起后代脑神经发育迟缓，并随缺碘程度的加重而加重。孕妇隐匿性碘缺乏会增加后代脑神经发育迟缓的风险。孕妇碘过量是否损伤脑发育尚需要收集更多的证据，并探讨量效关系。碘缺乏是造成后代脑神经发育迟缓的最大且可预防因素，因此，孕妇要在妊娠前、整个妊娠期保持碘营养适宜（200～500 μg/d），对于不食用碘盐的孕妇需要采取24 h尿碘检测评估近期碘营养，并补充碘营养片。

[1]Hetzel BS，Hay ID.Thyroid function,iodine nutrition and fetal brain development[J].Clin Endocrinol(Oxf)，1979，11（4）：445-460.

[2]Zimmermann MB.The Importance of Adequate Iodine during Pregnancy and Infancy[J].World Rev Nutr Diet，2016，115：118-124.

[3]Contempré B，Jauniaux E，Calvo R，et al.Detection of thyroid hormones in human embryonic cavities during the first trimester of pregnancy[J].J Clin Endocrinol Metab，1993，77（6）：1719-1722.

[4]Bernal J.Thyroid hormone receptors in brain development and function[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2007，3（3）：249-259.

[5]Morreale de Escobar G，Obregón MJ，Escobar del Rey F.Is neuropsychologicaldevelopmentrelatedtomaternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia?[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85（11）：3975-3987.

[6]Klein RZ，Sargent JD，Larsen PR，et al.Relation of severity of maternal hypothyroidism to cognitive development of offspring[J].J Med Screen，2001，8（1）：18-20.

[7]Smit BJ，Kok JH，Vulsma T，et al.Neurologic development of the newborn and young child in relation to maternal thyroid function [J].Acta Paediatr，2000，89（3）：291-295.

[8]马泰，卢倜章，朱学意，等.地方性克汀病与散发性克汀病的临床区别[J].天津医药，1965，7（1）：9-12.

[9]Qian M，Wang D，Watkins WE，et al.The effects of iodine on intelligence in children:a meta-analysis of studies conducted in China[J].Asia Pac J Clin Nutr，2005，14（1）：32-42.

[10]Chen ZP.New cretins discovered in southern Xinjiang,China[J]. IDD Newsletter，2007，23（1）：18.

[11]司珊珊，钱明，陈祖培，等.妊娠早中期孕妇甲状腺功能与子女脑神经发育关系的研究[J].中华地方病学杂志，2012，31（3）：259-262.

[12]Trumpff C，De Schepper J，Tafforeau J，et al.Mild iodine deficiency in pregnancy in Europe and its consequences for cognitive and psychomotor development of children:a review[J].J Trace Elem Med Biol，2013，27（3）：174-183.

[13]Bath SC，Steer CD，Golding J，et al.Effect of inadequate iodine status in UK pregnant women on cognitive outcomes in their children:results from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children(ALSPAC)[J].Lancet，2013，382（9889）：331-337.

[14]RebagliatoM，MurciaM，Alvarez-PedrerolM，etal.Iodine supplementation during pregnancy and infant neuropsychological development.INMA Mother and Child Cohort Study[J].Am J Epidemiol，2013，177（9）：944-953.

[15]ZhouSJ，SkeaffSA，RyanP，etal.Theeffectofiodine supplementationinpregnancyonearlychildhood neurodevelopment and clinical outcomes:results of an aborted randomised placebo-controlled trial[J].Trials，2015，16：563.

[16]de Escobar GM，Ares S，Berbel P，et al.The changing role of maternal thyroid hormone in fetal brain development[J].Semin Perinatol，2008，32（6）：380-386.

[17]Bougma K，Aboud FE，Harding KB，et al.Iodine and mental development of children 5 years old and under:a systematic review and meta-analysis[J].Nutrients，2013，5（4）：1384-1416.

[18]Taylor PN，Okosieme OE，Dayan CM，et al.Therapy of endocrine disease:Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency:systematic review and meta-analysis[J].Eur J Endocrinol，2013，170（1）：R1-R15.

[19]Aburto NJ，Abudou M，Candeias V，et al.Effect and safety of salt iodization to prevent iodine deficiency disorders:a systematic review with meta-analyses[M].Geneva，Switzerland：World Health Organization，2014.

[20]赵金扣，张庆兰，尚莉，等.高碘摄入与儿童智力水平关系的研究[J].中国公共卫生，2004，20（5）：516-518.

[21]钱明，阎玉芹，陈祖培，等.碘缺乏、补碘、高碘对儿童智力影响的Meta分析[J].中华流行病学杂志，2002，23（4）：246-249.

[22]路翰娜，钱明，高岩，等.水源性高碘地区小学生精神运动及认知能力调查[J].中国公共卫生，2009，25（8）：944-945.

[23]张璐，孙毅娜，李咏梅，等.不同碘水平对哺乳期母鼠和仔鼠的甲状腺功能及子代生长发育的影响[J].中国地方病防治杂志，2009，24（2）：84-87.

[24]Chen W，Sang Z，Tan L，et al.Neonatal thyroid function born to mothers living with long-term excessive iodine intake from drinking water[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2015，83（3）：399-404.

[25]阎玉芹，陈祖培.孕妇和哺乳妇女的碘营养及其监测[J].中国地方病学杂志，2004，23（3）：276-278.

[26]Korevaar TI，Muetzel R，Medici M，et al.Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood:a population-based prospective cohort study[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2016，4（1）：35-43.

[本文编辑王昕]

Iodine Nutrition of Pregnant Women and Offspring Brain Development

QIAN Ming.
Department of Medical Psychology,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China

QLAN Ming, E-mail:qianmingtmu@oulook.com

Iodine is an essential element for the thyroid hormone（TH）synthesis.It is well known that TH is involved in the regulation of genes related to fetus brain and neural development during pregnancy.The roles of TH in brain and neural development will even last to 3 years after birth.Fetal TH in the first and second trimesters originally comes from the free thyroxine（FT4）of pregnant women.Fetus in the last trimesters can produce TH which depends on the iodine supplements from pregnant women.The studies from the iodine-deficient areas showed that the iodine deficiency resulted in the brain impairment,and that the severity of brain impairment was related to the severity of iodine deficiency,such as endemic cretinism,subclinical endemic cretinism and intelligence impairments.The risks of TH deficiency and fetus brain impairment were increased even in those pregnant women with the latent iodine deficiency.The iodine replacement therapy in the iodine-deficient areas（iodized salt or iodized oil,etc.）can effectively prevent from offspring intelligence impairments.Excessive iodine intake usually happened in the areas with excessive iodine in drinking water.Studies of human being and animal suggested that the fetus developing brain can tolerate the excessive iodine in a certain extent.However,pregnant women should avoid the exposure to excessive iodine environment for long term.The test of 24 hours urinary iodine is available method for the evaluation of individual iodine nutrition.The iodized salt is a safe,effective and convenient supplement of iodine nutrition for those pregnant women with iodine deficiency.The adviced iodine intake is 200-500 μg/d for pregnant women.

Pregnant women;Fetus;Iodine;Thyroxine;Thyroid hormones;Brain;Intelligence

国家自然科学基金（81573103）；雀巢基金2008（Nestle Foundation 2008）

300070天津医科大学医学心理学教研室

通知作者；钱明，E-mail:qianmingtmu@outlook.com

（2016-11-01）