郑晶晶 顾玉海

转化生长因子β1对肺间质纤维化发病机制的影响

郑晶晶 顾玉海

肺纤维化发病机制目前多不明确，但转化生长因子β（TGF-β）是与肺纤维化关系较为密切的细胞因子，而TGF-β1又是重中之重。通过研究TGF-β1的信号传导[TGF-β1／Smad信号转导途径、TGF-β1活化PI3K/Akt信号通路、TGF-β1的MAPK信号传导途径、核转录因子（NF-κB）通路等]以及TGF-β1的信号传导在肺纤维化中的影响来探究TGF-β1对肺纤维化发病的影响，抑制TGF-β1对成纤维细胞的刺激作用。希望以TGF-β1为靶点通过阻断其对肺纤维化发病的影响来寻找对肺间质纤维化的治疗新途径。

肺纤维化；转化生长因子β1；发病机制

肺间质纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是肺组织的组织结构破坏及伴随的间质细胞增生和异常胶原沉积的组织修复过程。成纤维细胞在其发病机制起着重要的促进作用，主要通过细胞转型或过度增殖直接参与PF或通过上皮细胞及一些炎症细胞间接启动PF[1]。而转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1)则能够启动上述过程，故在促进肺成纤维细胞的上述过程中成为扳机点，决定PF的方向[2]。本文对TGF-β1在肺间质纤维化病程中的主要作用机制作一总结，为肺间质纤维化的治疗开辟新途径。

1 TGF-β1

TGF-β为一超级家族，能够调节细胞生长及分化，分为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β1β24个类型[3]。TGF-β1由肺泡巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等多种细胞分泌。它作用于多个环节，通过刺激各种细胞外基质的合成、沉积及抑制细胞外基质蛋白质的降解两个方面，最终促使肺间质胶原的沉积，此外TGF-β1是刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原转录的主要细胞因子。

2 肺纤维化的发病机制

病理特点主要为早期的炎症刺激破坏组织结构以及随后的成纤维细胞异常增殖、转型和细胞外基质过度沉积，这一过程致使正常的肺组织结构被替代。诱导肺纤维化的因素各异，如病原微生物、药物、化学物质、小颗粒等。西医认为细胞因子网络系统相互作用，炎性细胞浸润，肾素-血管紧张素系统的调节，氧化、抗氧化失衡等是肺纤维化主要的发病机制；而中医认为六淫之邪是肺萎的主要病因，痰饮、瘀血、邪毒既是肺纤维化主要的病理产物，也是病情加重的主要因素。本研究仅就西医方面的研究作一总结。

2.1 免疫学与纤维化 近来研究已显示，机体内存在损伤-炎症-修复过程，当任意两者间因受外界影响造成平衡紊乱时，该处组织即可引起纤维化的发生[4]。在此过程中，炎症可刺激炎性细胞活化，而活化的细胞可产成大量细胞外基质(ECM)形成肺纤维化；同时胞内产生的趋化细胞因子促使巨噬细胞在内的炎性细胞移向炎症部位，而巨噬细胞可产生包括TGF-β和白细胞介素1（IL-1）在内的多种细胞因子[5]，并促进纤维原细胞的增殖与转化，进而产生更多的ECM并沉积。机体正常修复的生理过程转变为基质过度沉积病理性变，导致间质纤维化的发生。

2.2 细胞因子与纤维化 TGF-β被认为是最重要的致肺纤维化细胞因子，Goodwin等[6]研究发现，在正常肺组织TGF-β处于非活性状态。而当肺上皮细胞受损时，随着整合素分泌量增加，TGF-β活性升高和表达量也增加。

2.3 其他 结缔组织生长因子可能激活并启动TGF-β1的转导过程[7]，有试验证明作为TGF-β1的下游效应介质结缔组织生长因子(CTGF)可促进上皮细胞的表达，因此在纤维化过程中有着至关重要的影响。

2.3.1 TGF-β1促进ECM合成 促进如胶原蛋白、粘连蛋白等ECM的表达并抑制其降解，动物体内局部注射TGF-β可促使伤口愈合和典型肉芽组织形成，而ECM是肺纤维化形成的重要因素之一；另一方面，还可以上调基质的基因转录及翻译，从而也影响肺纤维化的发生。

2.3.2 TGF-β1促进内皮细胞向间质细胞转化 内皮细胞在TGF-β1作用下，可转化为间质细胞，并有明显的浓度依赖性[8]。气道上皮细胞在TGF-β1的作用下，I型胶原和内源性的TGF-β1的释放显著增加，并且细胞的actin重组使细胞形态发生变化，表明支气管上皮细胞在TGF-β1的刺激下，可以发生上皮间质转化（EMT）转化为成纤维细胞／肌纤维母细胞，引起气道的纤维化[9]。在体外培养实验中TGF-β1能够诱导肺泡上皮细胞转化为间质细胞[10]。

2.3.3 TGF-β1促进成纤维细胞的生长 TGF-β1、TGF-β2促进人成纤维细胞IL-6的产生，其机制可能是通过对IL-6基因转录的调节。

3 TGF-β1对肺纤维化的影响

TGF-β1在肺纤维化的早期肺泡巨噬细胞内过度表达，而在肺泡上皮细胞却未表达，故由肺泡巨噬细胞释放的具有生物活性的TGF-β1是导致肺纤维化的关键因素[11]。

TGF-β1与其他因子相互作用：基质金属蛋白酶12（MMP-12）在TGF-β1诱导的炎症、纤维化、凋亡中起重要作用，诱导MMP-12分泌增加；MMP-12缺乏的动物，TGF-β1诱导的肺纤维化明显减轻[12]。

4 抑制TGF-β1对肺纤维化成纤维细胞的刺激作用

大量实验证明，TGF-β1对肺纤维化的刺激作用可被抑制或阻断：不同浓度的IL-7均降低TGF-β1对成纤维细胞的刺激作[13]，TGF-β3拮抗TGF-β1[14]，从而抑制PF的形成，肺纤维化模型大鼠实验也证明了TGF-β1的促纤维化过程可被核因子-κB抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷所抑制[15]。

5 TGF-β1的信号转导途径在肺纤维化中的影响

Smads蛋白是最近几年发现参与TGF-β超家族信号在细胞内转导的一族信号蛋白[16]。TGF-β本身是以无活性的形式存在于细胞内，其表达需借助相对应的信号通路，其中Smads通路是最重要的信号转导分子，TGF-β1生物学活性的发挥有赖于正常的TGF-β/Smads信号传导途径。此外，TGF-β1活化PI3K/Akt信号通路、TGF-β1的丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号传导途径、JNK信号转导途径、核转录因子（NF-кB）通路等也有研究。

5.1 TGF-β1／Smad信号转导途径 肺间质纤维化病程中，TGF-β1／Smad信号转导通路扮演了重要的角色，通过阻断该通路中的多个位点，减轻或阻止肺间质纤维化进程，其中

LY2157299等小分子抑制物在国内已经应用于I期临床试验[17]。

5.2 TGF-β1活化PI3K/Akt信号通路 TGF-β1可以激活P13K信号通路，并且通过该信号通路对细胞增殖、分泌、迁移产生影响，诱导人肺上皮-间质细胞分化[18]。P13K信号通路通过其内部的信号转导过程分，影响细胞增殖、迁移和粘附等功能，在一定程度上也能够增加I型胶原蛋白的表达。

5.3 TGF-β1的MAPK信号传导途径 TGF-β1的MAPK信号传导通路与纤维化的发生有密切关系。其中

TGF-β1介导的Smads与ERK通路，通过对成纤维细胞的激活作用、ECM的聚集、促进转录因子活化以及对多种炎性因子生成的调控等机制来调节纤维化过程。

5.4 TGF-β1/JNK信号转导途径 赵伟等[19]的实验证明

c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号转导途径的异常激活在非糖尿病PF的过程中发挥重要作用。

5.5 核转录因子通路 核转录因子（NF-кB）是一个转录因子蛋白家族。在静息状态下，表现出无活性，此时NF-кB抑制蛋白1-кB与之结合；而当1-кB磷酸化，失去和NF-кB结合的能力，NF-кB被激活，通过一系列级联放大反应，调节基因转录，引发炎症反应[20]。炎症反应激活肺纤维化，从而证明

NF-кB促进纤维化进程[21]。Fujimoto等[22]向肺纤维化大鼠模型灌胃NF-кB通路抑制剂SP100030，1周后发现炎性因子的分泌量也明显减少，纤维化程度减轻，肺损伤明显减轻。故

NF-кB通路与肺纤维化发生有关，可以此为基点抗纤维化治疗[23]。

6 小结

随着工业社会的不断发展，肺纤维化发病呈持续的上升趋势，而其治疗仍未得到明显疗效。本研究总结TGF-β1的信号传导和PF的机制，以期通过控制纤维化发展进程从而在其治疗领域有所突破。通过阻断TGF-β1的信号转导通路，起到治疗或延缓疾病进展的作用。因此可以TGF-β1为靶点寻找有效疗法或药物来阻断或逆转肺纤维化的发病及进展。

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The pathogenesis of pulmonary fi brosis is still unclear at present，but transforming growth factor β（TGF-β）is related more closely to pulmonary fi brosis and cytokines， and Its member，TGF-β1，is the top priority. By study the signal transduction of TGF-β1，TGF -β1/ Smad signaling pathway, TGF-β1activation PI3K/Akt signal pathway, TGF -β1MAPK signal pathways, Transcription factors and pathways et, the effect of TGF-β1signaling on the pathogenesis of pulmonary fi brosis, to study the effect of TGF-β1on the pathogenesis of pulmonary fi brosis. Hopping to TGF -β1for the targets by blocking its effects on pulmonary fi brosis disease to fi nd new ways of treatment of pulmonary fi brosis.

Pulmonary fi brosis; Transforming growth factor -β1; Pathogenesis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.7.003

青海 810001 青海大学 （郑晶晶） 810007 青海省人民医院呼吸科 （顾玉海）

顾玉海 E-mail:qhguyuhai@163.com