王焕萍 黎慧英 姚庆涛 陈 秋



【硕博论坛】

对胰岛素抵抗的中西医认识

王焕萍1黎慧英2姚庆涛2陈 秋3

代谢综合征又称作胰岛素抵抗综合症，主要临床表现为糖代谢、脂代谢紊乱及其所引起的一系列疾病。在我国它已成为一种流行趋势，它增加了2型糖尿病、心血管疾病、脑卒中以及某些癌症如结直肠癌、乳腺癌、胰腺瘤和肾细胞癌等的危险性。而其发病机制尚不明确，但普遍认为胰岛素抵抗是其发生发展的中心环节。因此，加强对胰岛素抵抗中医病机、西医机制的认识至关重要。

胰岛素抵抗；病机；内质网应激；抵抗素；色素上皮细胞衍生因子

代谢综合征是一类以肥胖、高血糖、高血压、血脂异常等集簇存在为标志的代谢紊乱临床综合症。它作为一种近代“文明”病，在我国已成为流行趋势，增加了2型糖尿病、心血管疾病、脑卒中以及某些癌症如结肠癌、乳腺癌、胰腺瘤和肾细胞癌等的危险因素。1995年Stern提出“共同土壤学说”，认为胰岛素抵抗是代谢综合征的致病基础。现代西医学对于代谢综合症的发病机制尚未完全阐明，目前一般认为，胰岛素抵抗是代谢综合征的中心环节。虽然 IR 作为 MS 的核心这一说法正逐渐受到质疑, 但 IR 对 MS 各个组分的发生、发展确实具有十分重要的作用。因此，我们通过对胰岛素抵抗的清晰认识，可以进一步了解代谢综合征的发生发展，从而更有利于临床的发展。

1 中医病机简论

胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉、脂肪组织)对其作用的敏感性降低。中国古代医学中并未出现过胰岛素抵抗这样的概念，但根据中医的指导思想——辨证论治，以外参内，以药审证，我们可以对其病机有充分的把握。胰岛素抵抗是人体气血津液运行不畅，阴阳失衡的状态。若加之内外因素的影响，则可出现一系列复杂的临床表现。故将胰岛素抵抗的病机归纳为：脾失运化，肝失条达，肾阳亏损，毒邪内蕴，痰瘀互结。

1.1 脾失运化 《难经》云：“夫脾者，为胃行其津”化水谷精微布散于全身，以濡养组织器官。现代医学中，正常情况下，人体生命活动所需的大部分能量都是由人体水谷精微的重要部分——葡萄糖，在胰岛素介导下氧化分解提供量的。胰岛素类似于脾阴,胰岛素的功能类似于脾阳[1]。胰岛素抵抗患者，其胰岛素绝对或相对不足，与脾运化无力、脾为胃行其津液的物质基础匮乏之病机相一致[2]。可见脾虚失运是胰岛素抵抗产生的基本病机。

1.2 肝失条达 《读医随笔·卷四》云“凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病”，肝失条达，脏腑功能紊乱而致痰瘀等病理产物形成，导致胰岛素抵抗的产生发展。李道本等认为肝郁而致的气血津液紊乱推动了胰岛素抵抗的发生、发展[3]。刘志伟等用实验证明，疏肝理气中药可明显改善2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗[4]。王智明等首次提出“从肝论治”治疗胰岛素抵抗学说,并用实验初步证实调肝泻火法能减轻2型糖尿病患者胰岛素抵抗[5]。以药审证则知肝失条达，亦是胰岛素抵抗的重要病机。

1.3 肾阳亏损，推动无力 肾寄元阴元阳,是人体生命的原动力，主调节水液而司开阖。胰岛素受体和受体后抵抗时，表现为受体功能与结构的异常;胰岛素受体数目减少以及亲和力下降导致与胰岛素结合减少;胰岛素受体基因突变,受体功能丧失或部分丧失,胰岛素与受体结合后信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程的异常,这些都与肾阳的温煦推动功能减退有着密切的关系[1]。

1.4 毒邪内蕴 《金匮要略》云:“毒,邪气蕴结不解之谓也。”毒邪分外毒与内毒,外毒指外来侵袭机体并造成损害的一类病邪,内毒主要因脏腑功能失调及气血运行不畅而形成病理产物，不能及时排出体外，而形成内毒。现代研究表明，人体内过多的炎症因子，如游离脂肪酸、肿瘤坏死因子α、瘦素、脂联素、抵抗素以及内脏脂肪素与胰岛素抵抗的形成密切相关。“亢则害”，这些病理产物破坏了机体的“阴平阳秘”，这些病理产物蓄积体内导致疾病的现象,符合中医“毒邪”的特点[6]。可见毒邪内蕴亦是糖尿病胰岛素抵抗的病机。

1.5 痰瘀互结 现代研究表明，胰岛素抵抗患者血小板对血管壁粘着机能，血液凝固性、血液黏稠度、红细胞间的凝集物、血小板相互间的凝集机能均增高，中医认为这些病变均与瘀有关。血瘀则血液循环减慢，内皮细胞损伤及微循环障碍，均会影响物质交换的正常进行，妨碍胰岛素和葡萄糖等物质到达组织细胞，血瘀成为胰岛素抵抗的一个重要病机[7]。

1.6 少阳气机枢纽失常 《成方便读》云：“夫人之六腑，皆泻而不藏，惟胆为清净之腑，无出无入，寄附于肝，又与肝相为表里。肝藏魂，夜卧则魂归于肝，胆有邪，岂有不波及肝哉。且胆为甲木，其象应春，今胆虚则不能遂其生长发陈之令，于是土不能得木而达也，土不达则痰涎易生。”故胆的生发直接影响到脾胃的运化功能。脾之运化受损而成胰岛素抵抗[8]。

2 西医机制

胰岛素抵抗一般分为原发性和继发性。前者多与遗传因素有关，后者又可称为获得性胰岛素抵抗，多与环境因素、饮食习惯、身体代谢状态等有关。现代研究认为胰岛素抵抗多与慢性炎症状态、氧化应激、线粒体损伤、内质网应激、棕榈酸盐聚集、肾素-血管紧张素系统的过度激活等有关。受体性和受体后信号通路(从胰岛素与靶细胞上的受体结合到作于用于靶细胞的最后一个环节)损伤均会引起胰岛素抵抗。

2.1 胰岛素的信号通路 胰岛素的信号通路是一个酪氨酸磷酸化的级联反应：首先是胰岛素受体酪氨酸激酶的自身活化，其后是胰岛素受体底物-1 (IRS-1)的酪氨酸磷酸化作用，进而再引发一系列信号分子的级联反应，导致葡萄糖被摄入细胞内加以利用，从而达到降低血糖的效果。与酪氨酸磷酸化相比，胰岛素受体或其下游信号配体的丝氨酸磷酸化阻止了胰岛素信号的传导，从而降低了胰岛素在外周组织的敏感性，导致胰岛素抵抗。

2.2 内质网应激和线粒体损伤 近年来对于内质网应激和线粒体损伤引起胰岛素抵抗的研究较多，且其二者具有相关性。线粒体是存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器，是能量代谢的中心，其功能紊乱是胰岛素抵抗发生的重要因素。内质网是细胞内的一个精细的膜系统，分为粗糙型内质网、光滑型内质网。前者主要是合成蛋白质大分子，并将蛋白转运到细胞内的其他部位，或者是转运到细胞外。而后者主要是与糖类、脂类的合成、解毒、同化作用有关，并具有运输蛋白的功能。内质网的应激是指内质网内外环境的变化，例如缺氧、化学毒物等多种因素抑制内质网蛋白质的合成加工，例如由于其钙离子的大量流失而导致未折叠蛋白质的积聚，这些导致内质网功能紊乱的情况，统称为内质网应激。内质网应激后会诱导很多小分子物质(如TRB3)抑制胰岛素信号通路，从而导致胰岛素抵抗。肝细胞的胰岛素抵抗多与内质网应激引发的未折叠蛋白反应(UPR)密切相关。而肌肉细胞的胰岛素抵抗则与棕榈酸盐在肌肉细胞内的沉积有关。线粒体内质网关联膜(MAMS)完整性的损害会引起钙离子、脂质分子等信号交流的障碍或自嗜功能的紊乱，从而引起胰岛素信号通路中酶的活化及磷酸化，或者细胞器功能的损伤，从而导致胰岛素抵抗[9]。

3 特殊生理活性的小分子物质

体内一些具有特殊生理活性的小分子物质(如抵抗素、色素上皮细胞衍生因子)的分泌，激活体内的炎症信号通路，从而引起胰岛素抵抗。

3.1 抵抗素 抵抗素是由脂肪组织特异分泌的小分子蛋白质。研究发现[10]高脂饲喂“敲除鼠抵抗素基因而在巨噬细胞表达人源抵抗素的鼠”与“抵抗素基因敲除鼠”相比，脂肪组织炎症因子(如IL-6、MCP-1、白介素-1β等) 的表达量显著增加，胰岛素受体底物-1(IRS-1) 丝氨酸磷酸化水平上升，胰岛素敏感性降低，说明胰岛素抵抗的发生与抵抗素诱导的脂肪组织炎症状态密切相关。而王正义等认为抵抗素可能是细胞膜上的TLR-4、CAP1结合激活细胞内IKKβ/NF-κB以及MAPK炎症信号通路，上调促炎因子IL-6、TNF-α、IL-12的表达，间接诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，进而导致胰岛素抵抗的发生[11]。肥胖机体常常处于一种慢性炎症状态，因此在肥胖患者胰岛素抵抗中抵抗素的作用更加明显。

3.2 色素上皮细胞衍生因子(PEDF) PEDF属于丝氨酸蛋白酶抑制基因家族，是由多种细胞表达，具有多种生物学活性的分泌性糖蛋白。具有抗炎、抗氧化、抗血管生成、抗肿瘤及神经营养等生物学功能。张正斌、邱光昊等通过对国内外文献及实验的总结提出，PEDF可以与受体作用激活促炎信号丝氨酸、苏氨酸激酶，抑制下游胰岛素信号，快速产生胰岛素抵抗。或者PEDF通过调解全身脂质代谢，使游离脂肪酸的水平升高，引起脂质异位沉积，间接诱导胰岛素抵抗。而且线粒体受损和炎症状态亦是其引起胰岛素抵抗的重要机制[12]。

4 RAS系统

RAS系统是体内一个重要的激素系统，有研究认为该系统激活后产生的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与胰岛素抵抗密切相关。AngⅡ是RAS 系统的重要效应分子，其作用于AT1受体，通过影响胰岛素信号传导通路、脂肪形成、炎症因子、氧化应激等过程促进胰岛素抵抗的发生，对糖尿病、非糖尿病小鼠予 AngⅡ静脉注射后均会降低其胰岛素敏感性。一方面，AngⅡ与胰岛素之间具有共同的信号通路，AngⅡ激活其AT1受体后抑制 PI3K 途径，影响肝组织中 INSR、IRS 以及下游的 PI3K，PKB等活化，从而启动胰岛素抵抗。另一方面，AngⅡ与 AT1受体作用，抑制前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，导致肝组织的异位脂肪沉积，降低胰岛素敏感性。同时胰岛素抵抗又会促进血管紧张素原、AngⅡ及 AngⅡ受体等的表达，进而促进 AngⅡ的激活，导致恶性循环[13]。

崔淑娟等通过对80例妊娠糖尿病患者、80例正常孕妇、80例正常非妊娠期妇女的血清糖化白蛋白(GA)、脂联素(ADP)、视黄醇结合蛋白4(RBP4)、同型半胱氨酸(Hcy)进行统计分析得出：孕妇ADP与胰岛素抵抗成负相关。Hcy与妊娠糖尿病的发生发展密切相关。在其讨论部分提及，目前普遍认为，RBP4是一种参与胰岛素抵抗发生的脂肪因子，其在血清中的浓度升高，可能会损伤胰岛细胞，从而引起胰岛素抵抗[14]，但其机制并不明确。胰岛素抵抗机制是一个非常复杂的体系，并非是一对一的关系，还有很多与其相关的因素并未探明。因此，我们需要做更多的研究来探索其发病机制，从而更好的服务临床，促进人类医学健康事业的发展。

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[2] 林兰，倪青.对糖尿病中西医结合研究的几点看法[J].中国中西医结合杂志，2003，23(11)：855-857.

[3] 李道本，王智明.从肝论治防治胰岛素抵抗治疗2型糖尿病的理论探讨[J].中国中西医结合消化杂志，2001，9 (3)：153-154.

[4] 刘志伟,安淑华.疏肝理气法对糖耐量减低肥胖者胰岛素抵抗及血清C-RP的影响[J].江苏中医药,2009,41(8):32-33.

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Understanding of Insulin Resistance from TCM Pathogenesis and Western Medicine Mechanism

WANG Huanping1LI Huiying2YAO Qingtao2CHEN Qiu3

(1.Grade 2015 Graduate, Clinical Medical College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610075, China;2.Grade 2014 Graduate, Clinical Medical College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610075, China;3.Department of Endocrinology, the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610075, China)

Metabolic syndrome also can be named insulin resistance syndrome. The main clinical manifestations include metabolic disorders of glucose and lipid and some diseases caused by the metabolic disorder. It has started becoming popular in China, and it increased the risks of type 2 diabetes, cardiovascular disease, stroke and certain cancers, such as colorectal cancer, breast cancer, pancreatic tumor and renal cell cancer. However, their pathogenesis is not clear, but it is widely believed that insulin resistance is a key link of their occurrence and development. Therefore, it’s crucial to strengthen the understanding of insulin resistance by TCM pathogenesis and Western medicine mechanism.

Insulin resistance; Pathogenesis; Endoplasmic reticulum stress; Resistin; Pigment epithelium derived factor

1.成都中医药大学临床医学院硕士研究生2015级(成都 610075)；2.成都中医药大学临床医学院硕士研究生2014级(成都 610075)；3.成都中医药大学附属医院内分泌科(成都 610075)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.015

1003-8914(2016)-24-3569-03

�发荣

2016-06-12)