徐新月　李雪健　任高彤　焦凯　牛丽娜

1.第四军医大学学员旅　西安 710032；2.第四军医大学口腔医学院口腔解剖生理教研室　西安 710032；3.军事口腔医学国家重点实验室　西安 710032；4.第四军医大学口腔医院修复科　西安 710032

免疫细胞来源的儿茶酚胺类物质在机体代谢及炎性疾病中的作用

徐新月1李雪健1任高彤1焦凯2,3牛丽娜3,4

1.第四军医大学学员旅西安 710032；2.第四军医大学口腔医学院口腔解剖生理教研室西安 710032；3.军事口腔医学国家重点实验室西安 710032；4.第四军医大学口腔医院修复科西安 710032

免疫细胞可合成并分泌儿茶酚胺（CA）类物质，其对CA类物质的代谢作用与神经系统与内分泌系统对CA类物质的代谢相似。近年来的研究显示，免疫细胞合成的CA类物质，不仅在机体的生理过程中发挥重要的作用，而且在一些炎性疾病，如急性炎性肠病、急性炎性肺损伤、类风湿性关节炎等的发生发展中也发挥着重要的作用。本文就CA类物质在机体代谢及炎性疾病中的作用等研究进展作一综述。

免疫细胞；儿茶酚胺类物质；代谢；炎性疾病

This study was supported by National Natural Science Foundation of China（81300898） and Army Youth Training Program（13QNP138）.

［Abstract］Immune cells synthesize and secrete catecholamine（CA）-like substances，whose functions are similar to the metabolic effects of CA substances in the nervous and endocrine systems. Immune cells synthesize CA compounds and play an important role not only in physiological processes in inflammatory diseases but also in the development of acute inflammatory bowel diseases，acute inflammatory lung injury，and rheumatoid arthritis. This article reviews the research progress on the role of CA in the metabolism and inflammatory diseases of the body.

［Key words］immunocyte；catecholamine substances；metabolism；inflammatory diseases

过去认为，多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等儿茶酚胺（catecholamine，CA）类物质主要由肾上腺髓质与神经系统分泌，可作为神经递质和激素发挥调节功能。现在发现，单核-巨噬细胞、淋巴细胞和树突细胞等免疫细胞也可分泌CA类物质，这些物质可通过自分泌和旁分泌等形式作用于自身及其周围的细胞，在机体代谢及炎性疾病中发挥重要的调节作用。

1　免疫细胞对儿茶酚胺的代谢作用

研究［1-4］显示，人脑脊液中的淋巴细胞可分泌多巴胺，人外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）可分泌多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，人中性粒细胞和巨噬细胞可分泌去甲肾上腺素和多巴胺。在小鼠的脾细胞、肥大细胞和外周血巨噬细胞中，也有CA类物质的存在。免疫细胞内CA类物质的代谢途径与神经和内分泌系统内CA类物质的经典代谢途径十分相似，包括CA类物质的合成、储存、释放、再吸收和降解作用。

1.1CA类物质在免疫细胞内的合成

CA类物质的合成需要酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和多巴胺羟化酶（dopamine beta hydroxylase，DBH），其中TH负责催化L-酪氨酸转变为多巴进而转变为多巴胺，DBH则负责将多巴胺转化为去甲肾上腺素，进一步合成肾上腺素。如果这些酶在细胞内表达，则提示该细胞可能会合成CA类物质。研究［5-8］显示，当淋巴细胞被伴刀豆球蛋白（concanavalin，Con）A或植物凝集素等促淋巴细胞分裂原刺激后，其TH基因的表达明显上调，其肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的合成增加。以丝裂原直接刺激B淋巴细胞，则会导致其TH mRNA表达增高并以蛋白激酶C依赖的方式促使细胞产生多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素［9］。Buttarelli等［10］发现，在调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）中，TH可持续表达，且其胞内含有稳定质量的肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。Qiu等［6］发现，TH抑制剂α-甲基酪氨酸（αmethyltyrosine，AMT）和外周多巴脱羧酶抑制药苄丝肼均可剂量依赖地降低淋巴细胞内肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的质量。

此外在丝裂原刺激下，人外周血单核细胞也可分泌多巴胺和去甲肾上腺素［2，10］，树突细胞中也存在着TH［9］。Flierl等［11］发现在小鼠肺组织来源的巨噬细胞中，存在着Th和Dbh基因表达；在受到脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激后，Th和Dbh基因的表达水平以及多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌量均可同步增高。他们以AMT和镰刀菌酸分别拮抗TH和DBH，巨噬细胞中多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌均随之下降。这就充分说明，巨噬细胞可利用TH和DBH转化酪氨酸，进而生成多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素。

上述试验说明，免疫细胞可利用TH合成左旋多巴，左旋多巴又通过多巴胺脱羧酶转化成多巴胺，最后通过DBH转化成去甲肾上腺素，从而合成CA类物质，并且在细胞受到外界刺激时，免疫细胞能迅速调节CA类物质的合成，以应对外界的变化。

1.2CA类物质在免疫细胞内的储存与释放

在淋巴细胞、中性粒细胞和肥大细胞等免疫细胞中，多巴胺储存在细胞质的小囊泡里并以一种Ca2+依赖的方式释放［9］。人T淋巴细胞在受到利血平（肾上腺素能抑制药，可阻滞肾上腺素能神经末梢介质的储存）处理后，可释放其细胞内的肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺［10］。

一些离子通道启动剂，如离子霉素、藜芦定和氯化钾也可以通过促进Ca2+流入细胞来促进外周血中单核细胞对去甲肾上腺素的释放，而钙离子通道阻滞剂D600，能抑制乙酰胆碱诱导的去甲肾上腺素释放［12］。在淋巴细胞中，去甲肾上腺素也能通过一种乙酰胆碱依赖的途径释放，对于淋巴细胞，烟碱受体阻断剂四乙铵（tetraethylammonium，TEA）可阻断50%的乙酰胆碱诱导的去甲肾上腺素释放；而在肾上腺的嗜铬细胞中，去甲肾上腺素释放可以完全被TEA和D600阻断［12］。这种差别说明，免疫细胞去甲肾上腺素的释放机制与嗜铬细胞有所差异，可能涉及不同的离子通道和其他作用机制。

体外试验还显示，使用β-干扰素处理丝裂原刺激的人外周血单核细胞，可导致CA类物质的大量产生和释放，说明β-干扰素也是淋巴细胞内源性CA类物质释放的刺激因素［9］。

1.3CA类物质在免疫细胞内的再吸收和降解作用

1.3.1CA类物质在免疫细胞内的再吸收作用免疫细胞可通过再吸收作用重新摄取CA类物质并对其进一步加工和重新利用。

Schulze等［13］发现，多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）mRNA表达于淋巴细胞。Faraj等［14］发现将3H标志的多巴胺加入到人淋巴细胞培养液中10 min后，在细胞内即可检测到3H-多巴胺，而选择性的单胺转运蛋白抑制剂可卡因和伐诺司林（GBR12909）可抑制多巴胺与特定位点的结合，进而抑制3H-多巴胺的摄取。

Marino等［15］用地昔帕明（去甲肾上腺素摄取抑制剂）和GBR12909（多巴胺转运体阻断剂）处理人外周血单核细胞，培养基中多巴胺和去甲肾上腺素的质量浓度增加，说明免疫细胞上还存在去甲肾上腺素的转运体。去甲肾上腺素的转运体与多巴胺转运蛋白共同参与免疫细胞对CA类物质的吸收。

1.3.2CA类物质在免疫细胞内的降解作用CA类物质主要通过再吸收终止相应的生理病理效应，但其最终的失活仍然依赖于细胞内的单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），从而在细胞内实现对CA类物质的降解。

以MAO抑制剂帕吉林处理人外周血淋巴细胞后可增加细胞分泌CA类物质的质量［6］，用帕吉林处理淋巴细胞，可增加细胞内多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的质量，减少二羟苯乙酸等CA类物质降解产物的质量［6，14］。Flierl等［11］在LPS诱导的小鼠炎性肺损伤模型中发现，使用MAO抑制剂3，5-二硝CA类物质和COMT抑制剂吗氯贝胺均能明显增加支气管肺泡中巨噬细胞分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素的质量，进而增加肺损伤程度。这些结果显示，免疫细胞不仅可以合成CA类物质，还能通过细胞内的MAO和COMT对CA类物质进行降解和失活。

2　儿茶酚胺对其自身的调节作用

免疫细胞来源的CA类物质，可以通过自分泌作用调节自身功能。研究［5-6］表明，经Con活化的淋巴细胞中的TH mRNA质量会提高，随着TH的增加，细胞内CA类物质的质量也会升高。这提示淋巴细胞内合成CA类物质的质量与淋巴细胞活化状态相关。用AMT处理淋巴细胞，降低细胞内各种CA类物质的质量后，ConA促淋巴细胞增殖及促白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）产生的能力均上升；用帕吉林处理淋巴细胞，CA类物质的质量上升则会减弱ConA促淋巴细胞增殖的能力。这些结果说明，淋巴细胞来源的CA类物质可通过自分泌作用，参与调节自身功能。这无疑也印证了以LPS诱导活化RAW264.7巨噬细胞系，会导致细胞外去甲肾上腺素和细胞内多巴胺质量的升高［16］。

应用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyritine，MPTP）等AMT和TH抑制剂以及氟呱啶醇多巴胺受体拮抗剂，均可以质量浓度依赖的方式抑制T杂交瘤细胞的生长。有趣的是，AMT仅对活化的PBMC诱导程序性细胞死亡有影响，而对于休眠期PBMC的自发程序性细胞死亡没有影响［5］。综上所述，CA类物质在休眠期的淋巴细胞中质量比较低，而在ConA活化的淋巴细胞中质量明显上升，说明CA类物质在调节免疫细胞功能中扮演着重要的角色。

3　儿茶酚胺对机体热量调节的作用

传统稳态调节学说指出，当下丘脑这一体温调节中枢感受到冷刺激时，会发出冲动使交感神经释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素作用于棕色脂肪组织和白色脂肪组织细胞表面的β3-肾上腺素受体，白色脂肪组织脂解产热并促进棕色脂肪组织产热基因表达，进而发挥御寒作用［17-18］。

近期有研究显示，脂肪组织特异的巨噬细胞可通过分泌CA类物质参与哺乳动物冷刺激反应。寒冷刺激可迅速促进脂肪组织来源的巨噬细胞活化并促进去甲肾上腺素分泌，进而刺激棕色脂肪组织和白色脂肪组织细胞中产热基因的表达；巨噬细胞分泌的CA类物质可通过β-肾上腺素能信号转导通路活化白色脂肪组织，促进游离脂肪酸、甘油三酯类物质的释放，增强白色脂肪组织解耦连呼吸作用的产热能力；对IL-4和IL-13或信号转导因子和转录激活因子6基因敲除小鼠活化的巨噬细胞进行靶向抑制后，再采用同样的寒冷刺激，小鼠中心体温大幅度降低，对寒冷的适应能力被大大削弱［19］。以上试验结果说明，脂肪组织中巨噬细胞分泌的CA类物质在机体应对寒冷刺激中发挥了重要的作用。

Martín-Cordero等［20］也发现，来源于代谢紊乱综合征模型Zucker肥胖鼠的巨噬细胞较对来源于对照小鼠的巨噬细胞对去甲肾上腺素的刺激更敏感，可释放更多的IL-1β、IL-6以及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等炎症因子。进一步对这些Zucker肥胖鼠进行强制性的习惯性锻炼（14周，每周5 d，每天35 min，35 cm每秒的速度跑步）发现，经去甲肾上腺素刺激后，炎症因子的释放量明显降低，同时这些Zucker肥胖鼠的一些肥胖体型得以改善。

上述试验证明，巨噬细胞来源的去甲肾上腺素通过调节外周血中炎性因子的变化，在机体能量代谢中起到了重要的作用。

4　儿茶酚胺在炎性损伤中的作用

4.1急性炎性肠病

传统观念认为，炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）与自主神经系功能的紊乱密切相关，IBD患者自主神经功能亢进是导致炎性肠病发生的主要原因。Bai等［21］发现，肠黏膜固有层单核细胞（lamina propria mononuclear cell，LPMC）产生的CA类物质可通过黏膜上皮细胞的α-肾上腺素受体，在局限性肠炎和溃疡性结肠炎乃至急性结肠炎的发展中起到促进黏膜病理损害的重要作用。

IBD的发生进展与TNF-α和IL-1β等促炎因子的产生密切相关，CA类物质可通过调节免疫细胞的功能和炎性因子的释放等作用，促进IBD的发生发展。Bai等［21］在采用免疫组织化学染色对体外培养的患结肠炎小鼠的LPMC进行观察时发现，这些细胞中的TH和DBH质量明显上升，提示此时的LPMC可产生大量的CA类物质。他们还发现，α2-肾上腺素受体抑制剂RX821002可改善三硝基苯磺酸诱导的结肠炎病情（包括体质量变化、隐蔽性粪便出血以及腹泻和结肠的组织学伤痕等症状），这些作用与LPMC产生TNF-α和IL-1β的水平降低密切相关。以上结果说明，LPMC来源的CA类物质通过作用于α2-肾上腺素受体，进而调节肠黏膜细胞炎性因子TNF-α和IL-1β的表达，在机体的急性炎性肠病的发生发展中起到了重要的作用。

另有研究［22］显示，乙酰胆碱合成缺陷可使CA类物质的合成失衡，这在IBD发展中也起着重要的作用。IBD患者的乙酰胆碱合成限速酶乙酰基转移酶在LPMC、内分泌和结肠黏膜上皮细胞中的表达量均明显低于非IBD患者，而其CA类物质的质量则明显升高，这就提示乙酰胆碱合成的缺陷使CA类物质出现异常升高，从而影响IBD的发展。

4.2急性炎性肺损伤

肺巨噬细胞具有产生CA类物质的能力，在炎性肺损伤的发展过程中起重要的作用。Flierl等［11］排除T细胞和交感神经来源的CA类物质，在小鼠LPS和免疫复合物沉淀IgG诱导的两种急性肺损伤模型中，采用3，5-二硝CA类物质或吗氯贝胺分别阻断CA类物质降解的关键酶MAO和COMT发现，支气管肺泡中肾上腺素和去甲肾上腺素的质量增加，肺损伤加重；而在采用α-甲基酪氨酸或镰刀菌酸阻断CA类物质生成的关键酶TH或DBH后发现，肺泡巨噬细胞中肾上腺素和去甲肾上腺素的质量随之下降，肺损伤减轻。这些结果说明，吞噬细胞源性的CA类物质的水平增高与急性炎性反应程度密切相关。

Flierl等［23］发现：如给予α2-肾上腺素能受体抑制剂RX821002抑制α2-肾上腺素能信号，可极大地改善肺损伤中清蛋白渗漏入肺的情况；如给予α2-肾上腺素能受体激动剂UK14304，则会导致肺损伤加剧；如给予α1、β1、β2肾上腺素受体拮抗剂或激动剂，均不能加重或减轻肺损伤程度。Grailer等［24］则发现抑制β2-肾上腺素受体，可明显加重小鼠内毒素血症和LPS导致的急性肺损伤中肺损伤程度。这可能是因为两者所用的肺损伤模型不同，但均说明肾上腺素能信号确实参与了炎性肺损伤进程。吞噬细胞源性的CA类物质是通过增加血浆清蛋白渗漏入肺、肺部髓过氧化物酶质量和支气管肺泡中促炎因子质量等作用加重急性肺损伤，且这些促炎因子是通过核因子-κB通路的活化来完成释放的［11，23］。

4.3类风湿性关节炎

在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的关节中，交感神经纤维减少，而感觉神经纤维增多［25］；但RA患者关节腔滑膜组织中的巨噬细胞能也释放CA类物质，并成为关节中CA类物质的主要来源。有研究者［26-28］分别采用免疫荧光定位和电生理方法发现，TH可表达于滑膜组织的巨噬细胞，滑膜组织来源的CD163+巨噬细胞体外培养上清中能检测到去甲肾上腺素。Miller等［26］发现在RA患者的滑液及滑膜组织中，去甲肾上腺素的质量与滑膜中TH及CD163双阳性巨噬细胞数目呈正相关关系，而非滑膜组织中的TH阳性神经纤维。这就提示滑膜组织中的TH及CD163双阳性巨噬细胞可能是RA患者滑液中去甲肾上腺素的主要来源。多巴胺D1受体可表达于滑膜成纤维细胞表面，其在受到CA类物质刺激后会导致关节滑膜局部IL-8等的表达上升，加剧炎症反应［29］；且在RA患者关节局部滑液中，肾上腺素和去甲肾上腺素质量的改变，会通过影响T淋巴细胞细胞因子的产生与释放导致抑制性调控因子γ-干扰素失衡，从而影响T细胞向辅助性T2型细胞的转化，炎症反应加剧进而使得关节滑膜过度增生［29］。但Flood等［30］则在研究中发现，去甲肾上腺素可以抑制IL-6和IL-8的表达。在RA患者关节局部滑液中，肾上腺素和去甲肾上腺素质量的改变，会通过影响T淋巴细胞细胞因子的产生与释放导致抑制性调控因子γ-干扰素失衡，从而影响T细胞向辅助性T2型细胞的转化，炎症反应加剧进而使得关节滑膜过度增生［31］。这些γ-干扰素也可以通过作用于B淋巴细胞，从而改变关节滑液中攻击滑膜的抗体的产生，进而在早期RA的发病过程中起到促进作用［32］。此外，去甲肾上腺素对于β肾上腺素受体的激活，也会促进B淋巴细胞产生IL-10并作用于关节成纤维细胞，从而抑制软骨的改建［33］。

5　小结

总之，免疫细胞可合成、分泌、再吸收和降解CA类物质的关键酶类，可在体内外环境下分泌CA类物质，其所分泌的CA类物质既可通过自分泌作用影响其炎症因子分泌与释放，也可通过旁分泌方式作用于周边的脂肪细胞、肠黏膜细胞、肺上皮细胞和关节滑膜细胞并影响其功能，从而在机体能量代谢以及IBD、肺炎和关节炎的发生发展中扮演重要的角色。其中，有关单核-吞噬细胞的研究更为深入和细致，为认识疾病的病理机制提供了新思路，为疾病的干预提供了新靶点。其他组织的特异性吞噬细胞是否也具有相关功能，值得研究。

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（本文采编王晴）

Function of immunocyte-derived catecholamine in physiological metabolism and inflammatory diseases

Xu Xinyue1，Li Xuejian1，Ren Gaotong1，Jiao Kai2，3，Niu Lina3，4. （1. Student Brigade，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China；2. Dept. of Oral Anatomy and Physiology，School of Stomatology，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China；3. State Key Laboratory of Military Stomatology，Xi'an 710032，China；4. Dept. of Prosthodontics，Hospital of Stomatology，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China）

R 780.2

A

10.7518/gjkq.2016.05.023

2015-12-05；［修回日期］2016-06-03

国家自然科学基金（81300898）；军队青年培育项目（13-QNP138）

徐新月，学士，Email：792418793@qq.com

焦凯，主治医师，博士，Email：kjiao1@fmmu.edu.cn