李鸣鸣　徐雷鸣

210029　上海交通大学医学院附属新华医院消化内科



·综述·

胰腺癌非手术治疗的研究进展

李鸣鸣徐雷鸣

210029上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

摘要：胰腺癌的恶性程度较高，其诊断和治疗都很困难，属于预后较差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期多行手术切除治疗，但由于肿瘤被发现时多已晚期，故内科非手术治疗至关重要。近年来，新化学治疗方案、超声内镜、新治疗技术等都成为了胰腺癌治疗的热点。此文就胰腺癌非手术治疗的研究进展作一综述。

关键词：胰腺肿瘤；非手术治疗；化学治疗

胰腺癌是一种恶性程度较高，诊断和治疗都很困难的恶性肿瘤，约90%起源于腺管上皮的导管腺癌[1]。其发病率和病死率近年来明显上升，是预后较差的恶性肿瘤之一，在男性和女性恶性肿瘤致死率排行榜上均高居第4位[2]。自1975年以来，胰腺癌的5年生存率仅从2%提升至6%，而同一时期肿瘤患者的5年生存率已从49%提升至68%，部分(如前列腺癌、乳腺癌等)甚至可达90%以上[3]。

能否行胰腺癌手术治疗需要进行肿瘤侵袭范围的评估，包括腹主动脉、肠系膜上动静脉及肝动脉等。如果上述部位未侵袭或者仅部分侵袭，手术治疗应尽快进行。但胰腺癌症状不明显，发现时多已晚期，能够行手术切除的患者仅占胰腺癌患者总数的10%～15%[4-5]。因此，药物化学治疗、超声内镜(EUS)下诊断治疗等非手术疗法在胰腺癌的治疗中至关重要。目前一些新兴的治疗手段，如光动力学疗法(PDT)、不可逆性电穿孔(IRE)消融法等已取得一定进展，为改善胰腺癌预后提供了新的可能。

1化学治疗

90%的胰腺癌患者在出现症状时已经发生全身转移，绝大多数患者会在确诊后2年内死亡。已发生转移的胰腺癌患者，多数已不符合手术指征，此时药物化学治疗通常会作为基本的胰腺癌治疗手段[6]。

目前，晚期胰腺癌患者施行的治疗方案已从单用吉西他滨，进展至吉西他滨与其他药物(如厄洛替尼、紫杉醇等)联合化学治疗，但多种化学治疗药物联合的化学治疗方案(FOLFIRINOX)由于其不良反应较大而广受争议[6-7]。新化学治疗方案的实施对胰腺癌患者的预后具有一定改善。

1.1单用吉西他滨

吉西他滨是嘧啶类似物，通过阻止核苷酸还原酶和DNA聚合酶，从而抑制肿瘤细胞生长。与5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物相比较，吉西他滨可以明显提高胰腺癌患者中位生存期。使用该治疗方案，患者耐受性较好，主要的不良反应是中性粒细胞减少症。该药自1997年起已被美国食品药品监督管理局(FDA)评定为胰腺癌的一线用药，目前仍是胰腺癌首选的治疗药物[8-9]。Poplin等[10]曾进行一项Ⅲ期临床试验，比较吉西他滨常规剂量组、过量剂量组以及吉西他滨联合奥沙利铂治疗组的效果，最终并未发现差异具有统计学意义，目前临床上仍主张吉西他滨常规剂量治疗。

1.2吉西他滨联合厄洛替尼

厄洛替尼的作用途径与其他化学治疗药物不同，其临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。目前已知它是一种靶向治疗药物，可特异性地针对肿瘤细胞，抑制肿瘤形成和生长。作为一种小分子化合物，厄洛替尼可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号转导途径。酪氨酸激酶是EGFR细胞内的重要组成部分之一，厄洛替尼可通过抑制酪氨酸激酶活性的方式来抑制肿瘤生长[11-13]。

Moore等[11]的一项Ⅲ期临床试验指出，吉西他滨联合厄洛替尼比单用吉西他滨的治疗效果有明显提高(中位生存期为6.2个月比5.9个月，1年生存率23%比17%)。虽然该方案会产生更严重的不良反应(中性粒细胞减少症等)，其胃肠道症状(腹泻出现率6%比1%)尤其明显，但是总体生活质量并未受到很大影响。

1.3吉西他滨联合紫杉醇

近年来，紫杉醇被广泛应用于乳腺癌和小细胞性肺癌的治疗，其具有改善药物进入肿瘤组织路径的特性，可以帮助吉西他滨等药物进入肿瘤组织。前期研究表明，紫杉醇和吉西他滨有明显的协同作用。白蛋白结合型紫杉醇可提高吉西他滨的瘤体内药物浓度。胰腺癌高表达富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)，其与胰腺癌基质的形成密切相关，且对白蛋白有特殊的亲和力。白蛋白结合型紫杉醇可被SPARC特异性捕获并浓集在肿瘤细胞周围，明显降低间质纤维化增生，增大血管管径，提高肿瘤组织中吉西他滨的浓度[14-17]。

Awasthi等[14]的动物实验结果显示，应用白蛋白结合型紫杉醇治疗的小鼠，平均存活时间为41 d，高于吉西他滨组(32 d)和多西他赛组(32 d)，且小剂量吉西他滨或多西他赛联合紫杉醇治疗后，小鼠的存活时间延长，表明联合应用的治疗效果更好。

在Von Hoff等[15]的研究中，受试者全部为先前未接受治疗的转移性胰腺癌患者，对照组依旧选择单用吉西他滨化学治疗。结果显示，吉西他滨+紫杉醇联合用药的患者其中位生存期显著延长(8.5个月比6.7个月)，无疾病进展生存期亦延长(5.5个月比 3.7个月)，而且该方案的不良反应相对于FOLFIRINOX方案较轻。

在2013年9月FDA已将吉西他滨联合紫杉醇的化学治疗方案列为转移性胰腺癌患者的一线治疗方案，尤其适用于无法耐受FOLFIRINOX方案的患者[14-16]。

1.4FOLFIRINOX方案

FOLFIRINOX方案是指多种化学治疗药物的联合使用，包括5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等[18-20]。

在Conroy等[18]的Ⅲ期临床试验中，试验组应用以亚叶酸(400 mg/m2)、氟尿嘧啶(400 mg/m2)、伊立替康(180 mg/m2)、奥沙利铂(85 mg/m2)制成的药剂连续灌注46 h，每2周进行1次化学治疗；对照组则单用吉西他滨化学治疗。结果显示，FOLFIRINOX方案的中位生存期(11.1个月比6.8个月)、无疾病进展生存期(6.4个月比3.3个月)、药物客观反应率(32%比9%)都明显高于单用吉西他滨组。但是FOLFIRINOX方案的不良反应相较于对照组明显增加，如中性粒细胞减少症(46%比21%)、血小板减少症(9.1%比3.6%)、感官神经症(9%比0)、疲劳(23%比18%)、呕吐(15%比8%)、腹泻(13%比2%)均高于吉西他滨组。因此，该方案的临床应用受到较大限制。

Moorcraft等[19]的回顾性研究记录了2010年至2013年使用FOLFIRINOX方案化学治疗的49例已发生转移的患者，该研究得出了与Conroy等[18]相似的结果，即FOLFIRINOX方案效果明显，但不良反应较严重，因此选择适合该治疗方案的患者至关重要。此外，CA19-9可以作为监测患者对化学治疗效果评价的敏感指标之一。

2EUS

EUS已成为目前诊断胰腺癌的首选方法，尤其是超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)的应用，提高了胰腺癌的确诊率。而通过EUS进行治疗也是目前胰腺癌新疗法的热点之一，具有重要的临床意义。

2.1诊断

EUS利用内镜头部的超声探头可以将体内的情况清楚地以图像的形式表现出来，与腹部超声、CT、磁共振胰胆管造影(MRCP)等相比较，其敏感度更高，尤其适用于CT扫描无法发现的小于2 cm的小病灶。更重要的是，当需要活组织病理检查时，EUS-FNA体现了其巨大的优越性。该检查的敏感性和特异性都较高，且并发症较少[21-24]。

2.2治疗

传统上，EUS引导下胰腺癌注射治疗主要是将药物、免疫制剂或携带抑癌基因的腺病毒载体通过穿刺针对瘤体进行局部注射。目前已有这方面的研究尝试，如化学治疗药物注射治疗、无水乙醇注射治疗、抗肿瘤载体注入治疗、放射性碘粒子注入治疗等[21-22]，但这些方案很多仍处于研究阶段，虽然取得了一定的积极效果，但仍缺乏大量临床试验的佐证。

2.3EUS联合PDT

将EUS与PDT联合运用也是目前胰腺癌治疗的新方向之一。PDT通过向患者体内注入可以在肿瘤细胞内部以及周围集聚的光敏剂，使胰腺癌细胞组织部位得到确定，再通过特定波长的光线照射肿瘤组织，引起光化学反应，使肿瘤组织被杀灭[25-28]。

目前PDT仍存在很多问题：(1)光敏剂需要通过血液循环进入肿瘤组织，而肿瘤组织周围往往缺乏血液供应，因此光敏剂很难到达肿瘤组织而显像；(2)胰腺作为腹膜后位器官，位于腹腔深部，因此特定波长的光线不容易照射到肿瘤组织，影响了治疗效果[25-26]。如果运用EUS技术，对腹膜后位器官胰腺直接进行激光照射，则理论上可以克服上述问题，大大提高PDT的治疗效果。

3IRE

IRE是一种新兴的局部肿瘤消融技术，其常见的消融手段有高频消融、微波消融和冷冻消融等[29]。在短时电脉冲的作用下，细胞膜出现暂时微孔的物理过程称之为电穿孔，即可逆性电穿孔(RE)。此时细胞膜的渗透性大大增强，有利于细胞吸收各种药物、基因物质、蛋白质、其他大分子和脂质体。随着电脉冲剂量的增加，细胞膜出现不可恢复的破裂，并最终导致细胞死亡，这种现象称作IRE[29-31]。

目前IRE技术已用于杀灭微生物和恶性肿瘤细胞的前期研究中。可以设想在保证患者安全的前提下，将适当的电脉冲引入肿瘤组织中，使恶性肿瘤细胞发生IRE，破坏肿瘤的生存条件，达到杀灭肿瘤细胞的目的，从而使患者免去手术、化学治疗和放射治疗的痛苦。

3.1IRE的安全性

IRE虽然在肝脏和肾脏肿瘤的临床试验中取得了一定效果，但仍然因为安全性问题而不能在胰腺癌的治疗中广泛应用。这主要在于胰腺是腹膜后位器官，周围密布重要的血管、神经、脏器等，一旦热能用量把握不准，极有可能引起严重后果，而且胰腺组织破坏后的自身消化作用可能会引起严重并发症[30-31]。Martin等[32]观察了27例局部进展期胰腺癌患者行IRE治疗后的康复情况，受试者的胰酶含量于72 h后回归正常水平，而且治疗后并发症的出现率(33%)和致死率(3.7%)均属于正常水平。据此认为，IRE技术的安全性是可靠的。

3.2IRE的有效性

IRE治疗的有效性问题也是目前研究的重点之一。由于该治疗手段应用时间较短，回顾性病例分析有限。Martin等[33]的一项关于54例受试者的报道指出，与胰腺癌标准化学治疗方案相比较，应用IRE治疗的患者其无疾病进展生存期延长(14个月比6个月)，远处转移的时间也延长(15个月比9个月)，并且病情缓解程度也优于化学治疗组。

3.3IRE应用的现状

目前IRE的临床应用主要局限于已经进行化学治疗、避免局部扩散转移的患者。该技术自2009年首次应用于胰腺癌患者以来，争论一直存在，其急需解决的问题是如何保证患者的安全，以及如何提高治疗的有效性(切实减少肿瘤扩散的概率)[31]。

4结语

目前关于胰腺癌治疗手段的研究很多，对于可以行手术切除的患者，外科方法是唯一可能达到治愈的手段，但即使实施手术，患者的生存期仍然不够理想。因此人们对于胰腺癌的化学治疗以及新兴的治疗手段抱有很大的期望。新化学治疗方案实施以来，已延长了患者的中位生存期，而EUS下治疗、PDT、IRE等治疗手段也为胰腺癌患者带来了新的可能。

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(本文编辑：周骏)

(收稿日期：2015-04-20)

通信作者：徐雷鸣，Email：leiming.xu@aliyun.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.012