温贵华 综述，孙　珍 审校

(广东省深圳市宝安区慢性病防治院检验科　518101)



·综述·

白细胞介素-17与结核分枝杆菌感染关系的研究进展

温贵华 综述，孙珍 审校

(广东省深圳市宝安区慢性病防治院检验科518101)

白细胞介素-17；结核分枝杆菌；免疫反应

结核病是由结核分枝杆菌复合群引起的慢性感染性疾病，结核分枝杆菌可能侵入人体全身各种器官，其发生发展与环境、个体遗传因素等都有一定关系[1]。结核病仍然是威胁全球人类健康的主要疾病之一，每年约有880万新发病例，约140万人因结核病导致死亡[2]，随着多重耐药结核分枝杆菌的出现，增加了全球防治结核的难度[3]。有研究发现全世界约有1/3的人曾经感染结核分枝杆菌，发病者却只占感染人群的10%左右;且遗传背景完全相同的同卵双胎的结核病发病率显著高于异卵双胞胎[4-5]，这些现象揭示了遗传因素在结核感染中的重要作用。白细胞介素(IL)-17作为促炎性细胞因子，其与机体抗结核分枝杆菌感染的免疫反应有着紧密联系。IL-17的生物学特性及其在炎症中的作用成为了现阶段的研究热点，本文将近年来有关IL-17与结核分枝杆菌感染关系的研究进展予以综述，现报道如下。

1　IL-17的产生与发现

IL-17最早于1993年由Rouvier等[6]从激活的啮齿类T细胞杂交瘤中克隆出的cDNA序列。于2011年被Yao等[7]更名为IL-17，并发现其为辅助性T细胞17(Th17)分泌的特征性细胞因子,可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)和化学增活素及细胞黏附分子1(CAM-1)，从而导致炎症的产生。之前的研究认为IL-17主要由CD4+T细胞亚群Th17分泌，Th17多表达IL-17、IL-23等与炎症相关的蛋白，在防御胞外菌感染、介导慢性炎症、诱导自身免疫病和肿瘤发病中发挥重要作用[8]。随后发现自然杀伤细胞、γδT细胞及髓系细胞、CD3+稳定的自然杀伤T细胞、淋巴组织诱导细胞、中性粒细胞及肥大细胞等也可以诱导产生IL-17[9]。

2　IL-17的分子结构与生物学功能

人类IL-17是由155个氨基酸组成的同型二聚体,相对分子质量为3×103,N端由19～23个残基组成信号多肽,定位于染色体2q31,重组IL-17(rIL-17)以糖基化和非糖基化两种形式表达。IL-17需与IL-17受体(IL-17R)通过结合才能发挥相关生物学效应。已有研究发现细胞因子IL-17在对结核分枝杆菌的免疫及炎性反应中起着较为重要的生物介质作用[10]。

3　IL-17与结核分枝杆菌感染的关系

目前已发现IL-17家族拥有6位成员，该家族的细胞因子被分别命名为IL-17A至IL-17F。其中IL-17A和IL-17F可表达于多种细胞中，它们可以诱导抗菌肽(黏蛋白、β防御素、S100A-9蛋白)、促炎性细胞因子、基质金属蛋白酶1、趋化因子等的表达，引起组织细胞的浸润和组织破坏[11]。此外，IL-17A或IL-17F与其他细胞因子[如肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β以及干扰素(IFN)-γ等]联合作用，协同增强对多种靶细胞的促炎反应[12]。

IL-17是一种具有强大的招募中性粒细胞能力的前炎性细胞因子，能够促进多种细胞释放炎性因子，其也能诱导产生介导防御反应的IL-6、TNF-α等促炎性因子。尤其是IL-6能以正反馈的形式进一步激活补体的急性期反应以及促进细胞分化。一般认为,IL-17能够增强机体对某些细胞内病原体的免疫力，但IL-17在抵御胞内细菌感染中的作用不及其在抵御胞外细菌感染中的作用重要,通常在较多情况下,IL-17在机体防御胞内细菌感染时并非十分必要。在人类结核病中，IL-17主要由Th1/Th17细胞分泌，IL-17通过IFN进行调节，且与肺部病变发展的时间存在直接关联[13]。在慢性疾病期,Th1和Th17细胞之间需要相互平衡制约才能发挥控制病菌生长和限制免疫反应的作用，因此在结核病期间可以对Th1和Th17的细胞反应进行监测，以增强机体抗结核菌的免疫力，预防病情加重。

IL-17在许多传染病中的主要角色是促进中性粒细胞趋附在病变组织中，引发免疫反应[14]。研究结果表明，结核分枝杆菌可以诱导机体的细胞免疫反应产生IL-17[15-18]，其可以招募中性粒细胞迅速聚集至感染部位，并吞噬结核分枝杆菌，但中性粒细胞能否杀死体内的结核分枝杆菌可能还取决于该组织的微环境、感染阶段以及个体差异[19-22]。IL-17在抗结核疫苗研究领域也引发关注，有研究发现注射卡介苗后引起的IL-17的免疫反应也有助于保护机体免受结核分枝杆菌的侵袭，在注射疫苗后的免疫保护中有重要作用[23]。针对结核分枝杆菌的疫苗,需要IL-17的存在才能发挥效应。

IL-17对于机体抵抗结核分枝杆菌感染中并不完全是发挥积极作用的。Cruz等[24]发现对感染结核分枝杆菌的小鼠反复注射卡介苗，会导致IL-17的分泌增加，引起粒细胞聚集而导致肺部损伤。Eum等[25]的研究发现人类感染肺结核分枝杆菌后，活动性肺结核患者的主要感染细胞类型为中性粒细胞，而肺部大量中性粒细胞聚集会为细菌繁殖提供一个宽松的环境，导致预后不良。IL-17可能在肺结核感染早期会产生有益的影响，通过聚集中性粒细胞和促进组织特异性趋化因子的分泌对机体产生保护作用，但随着病程延长，血清中IL-17和IL-23可使大量中性粒细胞延迟凋亡，从而引发免疫病理反应，对机体造成一定的损害。由此看来，IL-17在炎性反应中的角色并非一成不变的，对于宿主抵抗结核分枝杆菌的感染的作用还有待定论，既可以起到抗感染作用，也可能是促炎因子。

IL-17在早些年刚被发现的时候被大家认为是无足轻重的,因为它对细胞和机体的免疫功能缺乏直接影响。随着研究的深入，IL-17在诱导炎症方面的强大功能越来越被重视。现在普遍认为,其在诱导和维持慢性炎症的过程中以及防御某些病原体的侵袭发挥了重要的作用。目前已知的IL-17在多种病原体感染中发挥重要的作用。IL-17家族的细胞因子犹如一把双刃剑，在急性炎性反应中，它们可以迅速被分泌出来以保护机体免受外源性有害物质的侵袭，而当宿主由于多种遗传和环境因素所导致产生慢性炎症时，它们又会加速多种慢性疾病的病程，导致预后不良。

综上所述，结核分枝杆菌感染形势依旧严峻，从目前研究来看，IL-17作为较新的细胞因子,对它在结核分枝杆菌感染机制中的作用(包括其与结核分枝杆菌感染的保护性及损伤性免疫机制以及其与各种炎性细胞和各细胞因子之间的相互关联)还需要进一步研究。随着深入探索IL-17等宿主因素在结核分枝杆菌感染中的免疫作用机制，必将有助于制订新的防治策略，进而能尽快实现有效预防和控制结核病。

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1673-4130(2016)17-2441-03

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