张玉 综述 刘琦 审校

(贵州医科大学附属医院消化内科，贵州 贵阳 550004)



血小板检验在肝硬化中的研究进展

张玉 综述 刘琦△审校

(贵州医科大学附属医院消化内科，贵州 贵阳 550004)

血小板; 肝硬化

一般情况下血小板呈双凸盘状，无细胞核，直径约2～3 μm。血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞质脱落下来具有生物活性的小块胞质，有助于维持血管管壁的完整性，在凝血过程中起着举足轻重的作用。主要通过黏附、释放、聚集、收缩、吸附等完成凝血过程。正常人血液中血小板数量为(100～300)×109/L，外周血细胞计数是确定血小板减少症及其严重性的关键性检查，而血小板减少症则是指血液中血小板单位细胞数减少或缺乏的症状。近年来关于肝硬化研究的不断深入，对肝硬化所致血小板减少有了一定的新认识，故本文旨在研究近期肝硬化所致血小板减少相关性分析。鉴于目前肝硬化患者血小板减少机制仍不明确及在临床应用中未具体阐明，本文着重从血小板的机制及临床中的应用谈起，结合其在肝硬化治疗中的应用进展，意在说明血小板在肝硬化研究中的重要性和进一步研究的必要性，以及对其将来在临床中应用的展望。

1 肝硬化所致血小板减少机制

1.1 以往极大部分人倾向于肝硬化后门脉高压所致脾功能亢进，血小板在脾脏中异常破坏所致血小板减少。因从原始巨核细胞到释放血小板入血，除进入血液中血小板在外周血液中运行外，约1/3贮存在脾脏中。肝硬化门脉高压致脾脏淤血肿大，脾肿大时脾血池容积扩大，脾内红细胞池、白细胞池和血小板池占循环内相应血细胞总量的比例较正常脾增加5.5～20倍，其中尤以血小板池增加最为显著[1]，从而导致血液循环中血小板减少，临床上常以脾切除以治疗血小板减少。已有研究指出脾亢是肝硬化门脉高压的主要并发症，主要导致血小板减少，脾切除术可减少血小板的破坏，脾主动脉栓塞可以明显升高白细胞及血小板计数，同时使脾脏的体积增大速度变慢,其结果显示血小板计数从术前由36.5 (8.3) × 109/L增加为术后第1年的148 (11.6)× 109/L、第2年的140 (11.1) × 109/L、第3年的134 (8.6) × 109/L(P< 0.01)[2]。同时也有研究[3]认同脾切除后血小板数量增加明显，持续时间较长，达到治疗血小板减少的目的。

1.2 另有不少学者认为肝硬化患者血小板生成素(TPO)减少，血小板生成障碍是导致血小板减少的关键因素。血小板生成素主要刺激造血干细胞向巨核系祖细胞分化，并特异地促进巨核细胞的增殖、分化、以及巨核细胞在成熟与释放血小板，从而导致周围血中血小板的数量增加，因此认为TPO是调节血小板生成的重要因素。血小板生成素是血小板受体的配体,主要由肝细胞合成,促进骨髓巨核细胞的发育成熟与血小板的生成[4]。肝脏疾病时,肝细胞变性坏死,随着病情加重,肝细胞结节再生和纤维结缔组织增生,致使肝内循环系统受破坏,影响细胞与血流之间的物质交换,反馈性引起肝脏分泌TPO增多,而高动力循环状态又将影响肾脏的血流供应,造成肾小管近端缺血缺氧,也会使TPO 分泌增加,从而使血清TPO 浓度升高[5]。但对于此说法国内外仍有争议，关于肝硬化代偿期时TPO水平的升高，肝硬化失代偿期时TPO水平的降低或不可测的此类说法仅证明肝硬化时TPO浓度变化情况,未阐明血小板与TPO之间关系，仅对病情发展有一定帮助，并不足以证明TPO是导致血小板减少的主要因素。于是另有研究[6]通过比较33例肝硬化患者行部分脾栓塞及肝移植前后的TPO浓度、血小板计数、脾脏大小、门脉高压及肝功能等变化，得出肝硬化患者TPO相比正常明显降低，当行部分脾栓塞及肝移植后TPO呈显著升高，认为肝硬化所致血小板减少不仅归因于脾功能亢进所致血小板的破坏，同样也是由血小板在脾脏中异常聚集引起TPO退化的增加和TPO在肝脏中合成下降所致。TPO在肝硬化血小板减少的机制仍有待进一步研究。

1.3 还有一部分学者则认为肝炎病毒抑制骨髓引起血小板的形成受阻也是血小板在肝硬化中减少的原因之一。有研究[7]通过对乙肝肝硬化患者血中血小板α颗粒膜蛋白(GMP140)、血小板表面相关抗体(PA，Ig G、A、M)、血小板数(PLT)、血小板平均容积(MPV)、纤维连接蛋白(FN)进行含量测定，结果显示，在乙肝肝硬化血中GMP140明显减少，与急、慢性乙肝比较P<0.001(t=5.6～6.6)与FN值变化相似。PA Ig含量越高PLT相对越低，MPV值相对增大。认为可能乙肝患者的骨髓被乙肝病毒HBV侵袭或免疫损害导致血小板制造减少，引发代偿性MPV增大等一系列血小板功能的改变。且平均血小板体积(MPV)和红细胞分布宽度(RDW)值被认为是乙肝肝纤维化的独立的预测因素，但预测其严重程度还有待进一步确定[8]。但此类研究仅针对病毒性肝炎所致肝硬化的血小板减少的研究，并不能代表所有类型肝硬化的发生机制。

1.4 除上述原因外，另有研究[9]认为慢性肝病患者血小板的生成能力无障碍，造成PLT绝对值下降主要是外周血小板破坏过多，主要原因是体内所产生的抗血小板自身抗体与血小板抗原相结合而导致血小板迅速从循环系统中减少。自身抗体针对血小板表面抗原，通过脾脏和肝脏网状内皮系统引发血小板破坏从而加速血小板的清除[10]。亦或肝硬化致肝功能受损，清除血液毒素能力下降，血液毒素增多，破坏血小板正常功能及血小板凝集作用，血小板数量减少[11]。还有研究认为循环免疫复合物沉积于血小板表面引起血小板自身溶解，血小板生成也会减少[12]。

关于肝硬化血小板减少的机制尚未明确仍存在争议，有待进一步研究，且引起肝硬化原因众多，病因不同所致血小板减少机制是否不同；且肝硬化所致血小板减少是其中一种机制占主导作用还是共同作用因素起作用，抑或其他因素作用；因此进一步研究仍有一定必要性。

2 血小板检验在肝硬化患者临床中的应用

出血是肝硬化最常见的并发症和导致死亡的主要原因。随着病程进展，肝硬化程度加重，肝硬化出血倾向随之而来，如牙龈出血，鼻腔出血，皮肤摩擦处淤点等，其中血小板减少所致凝血功能异常是其常见原因之一，故关于血小板在临床中的研究，能否有效预测肝硬化患者出血的发生，指导治疗及其预后仍具有着深远的临床意义，经大量研究证明血小板参数指标对于肝硬化早期诊断、肝硬化并发症的预测及疾病发展有着重要指导意义。Sambit等[13]认为非侵入性指标血小板计数、脾脏大小对丙型病毒性肝炎所致肝硬化的食管静脉曲张预测有一定的作用，可以减少内镜治疗的负担，但对酒精性肝硬化所致静脉曲张的作用不明显。而谢冬英等[14]则进一步补充增加了乙肝肝硬化患者，认为乙肝肝硬化患者存在血小板计数(<70×109/L)、血小板数/脾大小之比(< 1.0)及白蛋白水平(<35 g/L)时，有中、重度食管静脉曲张。同时张赐敏等[15]赞同以上观点，认为血小板指标对于肝硬化合并静脉曲张患者出血有一定提示作用。文献[16]认为天冬氨酸转氨酶(AST)与血小板(PLT)比值(APRI)对肝硬化的阳性预测比对人类免疫缺陷病毒(HIV)或者 HCV感染的患者的预测更为准确。平均血小板体积(MPV)可以准确的预测肝硬化自发性腹膜炎(AFI)[17]。国内外多数研究也表明肝硬化食管静脉曲张与血小板有一定相关性，血小板的观察对疾病发展有一定了解，如果动态监测血小板指标，能及时预测出血倾向，则可以减少侵袭性操作的必要性。同时Berzigotti等[18]通过研究证实，联合肝脏弹性值、脾脏大小、血小板计数3项无创性检查可提高代偿性肝硬化患者门脉高压诊断的准确性。随着对肝硬化病情了解的发展，对实验室血小板参数也有了一定新的认识。血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)检测等为血小板常见参数检测指标。吴龙奇等[19]认为血小板参数指标可以作为肝功能损害程度的评估指标。同样杨继红[20]认为肝硬化血小板参数可以早期发现失代偿性肝硬化出血倾向。随着肝功能障碍及血小板减少越来越明显，越易发生自发性出血及出血难以凝固现象[21]。国内对于血小板参数的研究较多，均认同上述所指血小板4项对肝硬化临床治疗，用药调整及方案的设定有一定的帮助。 刘海周等[22]还发现肝硬化失代偿期患者在发生自发性腹膜炎时血小板计数明显下降，腹膜炎治愈后血小板计数回升，由此认为血小板计数可作为肝硬化患者自发性腹膜炎的诊断参考标准。除血小板相关参数对肝硬化的诊疗有帮助外，王波等[23]认为血小板黏附试验(PAdT)和血小板聚集试验(PAgT)>在肝硬化患者诊治中具有一定的临床价值，可用于判断患者的肝脏功能情况，为临床提供依据。

血小板指标在肝硬化患者临床中重要性可见一斑，及时掌握肝硬化患者血小板指标在病情判断，方案调整上都有一影响。此方面研究虽多，但是血小板仅能作为辅助诊断指标之一，对其确定的肝功能损害程度及出血时血小板阈值仍未达成一致意见，还可进一步明确研究。

3 血小板在临床治疗中的应用

传统的血小板减少的治疗主要是输注血小板，血小板输入又分为治疗性输入及预防性输入，内科血小板输入指征为血小板>50×109/L一般不考虑输血小板，血小板计数(10～50)×109/L根据临床出血情况考虑输入血小板，由此可见血小板计数是临床输入血小板的重要指征，但临床血小板输入应根据临床情况进行调节。血小板输入对于肝硬化出血或有出血倾向的患者，有着重要的作用，但也有一定的风险及不良反应，对于肝硬化患者血小板输入时如发生发热、感染、脾亢等可致血小板输入无效，因此血小板输入应有严谨的态度。至今对于血小板输入在肝硬化患者血小板减低预防出血时血小板计数没有明确的临界指标。吴彩萍等[24]认为肝硬化所致消化道出血止血难度较大，治疗上给予血小板输入可有明显疗效。但是Tripodi等[25]认为肝硬化患者输入一个单位的血小板，血小板计数只有少量的升高，且要生成与健康人一样多的凝血酶，血小板计数至少要达到100×109/L。临床上更多血小板输入的治疗主要应用于肝硬化患者手术前预防性输入，以防术中大量出血。常进军等[26]研究得出围手术期的肝硬化门脉高压患者在血小板预防性输入时应严格把握指征，一般肝功能损害严重者(Child-pugh B、C级)可考虑术前预防性输入血小板，不仅可以减少术中出血渗血，术后出血渗血概率也有所降低。袁亚君等[27]进一步得出了肝硬化患者在围手术期血小板输入的严格指征，认为血小板计数低于30×109/L，脾切除断流术前应预防性输入血小板，有助于减少术中出血及术后升高血小板值，但对于血小板计数值在(30～50)×109/L之间的患者行脾切除断流术前预防性输入血小板则无明显效果，可根据患者情况自行考虑是否输入，血小板计数>50×109/L一般不考虑术前输血小板。

传统的血小板输注在临床中无一定的阈值，数量的多少仅取决于目的及用途。关于此方面的研究还可更进一步。

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