亓飞 综述 胡系伟 审校

(贵州医科大学，贵州 贵阳 550004)



COPD合并骨密度降低因素的研究进展

亓飞 综述 胡系伟△审校

(贵州医科大学，贵州 贵阳 550004)

慢性阻塞性肺疾病； 骨密度； 骨量减少； 骨质疏松症

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种不完全可逆的气流受限，呈进行性发展的慢性呼吸系统疾病。COPD患者周期性地伴有急性症状加重，肺功能逐渐减弱，病程的终末还会造成身体其他脏器的损害。《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》(GOLD)对COPD的定义中首次认为并提及合并症也会影响患者整体疾病的严重程度[1]。

成骨细胞同破骨细胞在人体的骨代谢中呈动态平衡，当骨的吸收速度超过骨的形成时就会导致骨量流失、减少，一旦这种状态持续发展，则会最终成为骨质疏松症。1994年WHO建议根据骨密度或骨矿含量值对骨质疏松症进行分级诊断，骨质疏松症作为COPD主要的合并症之一，不仅影响患者生活质量，也同此病的进展、预后及死亡率密切相关[2]。

1 COPD合并骨密度降低与体质量指数(BMI)的关系

研究发现，COPD患者伴有体质量指数下降及游离脂肪减少时，更易发生骨密度降低或骨质疏松症。Graat-Verboom[3]发现，超重及肥胖的COPD患者患有骨质疏松风险反而较低。Cavanagh等[4]提出，BMI的下降及无脂体质量(FFM)减少会引起机体负荷减少，从而导致骨形成减少。脂肪组织的减少不仅会导致骨骼缺乏保护，而且使成骨活性物质减少，影响骨骼合成。

COPD患者体质量逐渐减轻的现象也与其血清瘦素的水平与稳定期慢性 COPD 患者的体质量呈正相关有关。大部分学者认为瘦素通过神经系统对骨代谢产生负性作用。Elefteriou等[5]在研究中发现，瘦素可作用于交感神经系统，刺激其释放去甲肾上腺素，使成骨细胞产生核因子kB受体活化因子配(RANKL)，再激活破骨细胞，最终降低骨量。

脂联素同样也可影响体质量。Tomoda 等[6]研究发现COPD患者血清中的脂联素水平明显高于正常人，这提示COPD可能与脂联素密切相关。Rubinsztajn等[7]研究显示，在COPD急性发作1次以上患者中脂联素浓度明显高于COPD急性发作1次或无急性发作患者。

2 COPD合并骨密度降低与全身炎症反应的关系

COPD是以巨噬细胞、中性粒细胞为特点的慢性炎症疾病，即使病情平稳的COPD患者，其体内仍有炎症细胞及炎症因子的长期存在，这些炎症介质通过进入循环系统而扩散到患者全身，这种全身低水平慢性炎症则会导致一系列合并症，而骨质疏松症就是COPD肺外表现之一[8]。影响骨量减低的COPD全身炎症因子有：(1)肿瘤坏死因子(TNF):TNF-α是骨代谢和重塑的重要调节因子，以协同作用的方式刺激破骨细胞的分化。在骨骼系统中，TNF-α可通过多种途径导致机体发生骨质疏松。Keatings等[9]通过对诱导痰的检测，发现TNF-α水平的升高仅见于COPD患者,不吸烟者和健康吸烟者诱导痰中并未发现TNF-α水平升高，提示TNF-α升高并非受吸烟的影响，而仅与COPD相关。RANKL、OPG均是TNF大家族的成员，RANKL与RANK的结合会导致骨量的减少，而OPG影响了RANKL与RANK的结合，以一种抑制剂的形式维护机体内骨量的流失。研究者在OPG敲除的小鼠中发现，由于破骨细胞的数量和活性的增高出现骨质疏松[10-11]，相反，过度表达OPG的小鼠会出现骨硬化[12]。由此可见，OPG同RANKL的比例可决定一些病理状态的骨量变化，如COPD患者炎症介质大量诱导产生下的骨吸收速率[13]。(2)白细胞介素(IL):IL-17是近年来研究的热点，它诱导炎性细胞(巨噬细胞、中性粒细胞等)分泌IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子，后者进一步放大炎症级联反应[14]。其中，IL-6 可刺激破骨细胞形成，并被认为是骨重建过程中刺激骨吸收的关键因素。Bon等[15]研究发现，循环系统内IL-6水平骨密度水平有相关性。Liang等[16]研究认为TNF-α、IL-6 可作为 COPD 患者骨密度降低的独立预测指标。(3)基质金属蛋白酶(MMP):蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡学说为近年来研究的热点，而在这些研究中，基质金属蛋白酶及其抑制剂的平衡理论在解释COPD患者肺泡壁细胞外基质的降解和重塑中占据了重要地位。大量研究证实，机体内的炎症细胞因子、激素和生长因子，如IL-l、IL-6、TNF-α、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和CD40能够诱导或刺激MMPs在转录水平的表达。COPD的患者在长期慢性炎症及服用激素治疗的条件下，则可诱导产生MMPs。Ohnishi 等[17]对COPD患者内镜下所取肺组织利用RT-PCR、免疫斑点杂交、ELISA等方法，发现主要在肺泡细胞、成纤维细胞、肺泡巨噬细胞中观察到MMP-2、MT1-MMP，其免疫活性和转录水平高于健康对照组，MMP-9的转录水平也高于对照组。Segura-Valdez 等[18]用免疫组化方法发现COPD患者支气管肺泡灌洗液(BALF)MMP-2、MMP-9表达明显升高，明胶酶谱分析提示MMP-9活性显著升高，MMP-2活性中度升高。

3 COPD合并骨密度降低与激素使用的关系

糖皮质激素作为一种强有力的抗炎药物在抑制COPD全身炎症反应中占有重要地位，它可以降低促炎细胞因子的产生；但另一方面，糖皮质激素的副作用之一则是骨质疏松，它可引起血管内皮生长因子及血管生成减少，同时会引起骨细胞凋亡的增加，成骨细胞及骨细胞的减少。Grossman 等[19]认为全身使用糖皮质激素会对骨密度造成影响，且没有安全的值域范围。Mckenzie等[20]研究发现，口服小剂量糖皮质激素(7.5 mg/d)即可导致骨密度降低，骨密度在第1年丢失最明显(12%～20%)，以后每年丢失3%左右[21]。一项 Meta 分析提示使用糖皮质激素的累积剂量和髋骨、腰椎的骨密度丢失强烈相关(r=-0.58-0.55，P<0.001)[22]。但关于吸入型糖皮质激素(ICS)对骨密度的影响还尚有争议。研究[23]表明长期小剂量使用ICS的COPD患者与对照组相比骨量减少与骨质疏松的发病率并未上升。而Mathioudakis 等[24]研究提出，适当剂量的ICS可改善COPD患者的全身炎症水平，他们不仅不会加速甚至还可减缓骨质的丢失。但Wong[25]的一项长达6年的研究发现，即使是小剂量(氟替卡松单药，800 μg/d)吸入ICS也可导致患者多部位的骨量丢失。

4 COPD合并骨密度降低与维生素D缺乏的关系

维生素D是一种类固醇激素，在骨骼钙化及钙稳定中有着重要作用。近年来研究表明，维生素D的缺乏可能同许多慢性疾病有关，肺部疾病如COPD及哮喘也无一例外。流行病学的调查资料也显示炎症反应的增加、免疫力下降及肺功能下降可使维生素D水平下降[26]。从炎症反应的增加来看，维生素D主要通过Toll样受体途径促进单核巨噬细胞合成抗菌肽，继而参与固有免疫介导的炎症反应[27-28]，主要通过影响T细胞分化调节适应性免疫应答。COPD患者因其长期存在于炎症作用中，故消耗了大量的维生素D。其次，Janssens等[29]研究发现，COPD患者中维生素D缺乏与GOLD分级存在显著相关性，且维生素D缺乏越严重，COPD分级越高，COPD肺功能GOLD分级为Ⅲ级和Ⅳ级的患者体内维生素D缺乏可高达60%和77%。

对于COPD患者，骨密度降低确实同营养状况、炎症因素、激素使用及维生素D的缺乏密切相关。但无论是哪种因素，COPD合并骨密度降低的状况在近年来中外学者的调查研究中可见，这不仅为当前学术的研究方向提供了依据，也同时为此种疾病合并症的发生发展提供了理论基础。

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