刘白 姜祎群

结节性红斑的病因学研究进展

刘白 姜祎群

结节性红斑是一种脂膜炎，常发生于双侧胫前，以红斑、痛性皮下结节为主要表现。青年女性好发。组织学表现为间隔性脂膜炎，伴多种炎症细胞浸润。确切的发病机制尚不明确，目前认为可能是一种迟发超敏反应，也有学者认为，是免疫复合物沉积在脂肪间隔的小静脉所致，引起嗜中性脂膜炎。病因复杂，与感染、系统性疾病、药物、激素水平、恶性肿瘤等因素相关。由于地区差异，病因可能有所不同。

结节性红斑；细菌感染；磺胺类；免疫系统疾病；内分泌系统；癌

结节性红斑（EN）是临床常见的间隔性脂膜炎。以双侧胫前非溃疡性痛性皮下结节、红斑为主要临床表现。青年女性好发，且发病高峰集中在18～34岁［1］。确切的发病机制尚不明确，认为可能是一种迟发型超敏反应，也有学者认为，EN的发生可能是免疫复合物沉积在脂肪间隔的小静脉，引起嗜中性脂膜炎。

1 感染

1.1 链球菌感染：是EN常见的原因，可能出现在链球菌感染并出现咽部症状后的2～3周。临床上应尽早评估明确病原菌，进行早期治疗。可做咽拭子培养判定是否存在A组溶血性链球菌感染，抗链球菌溶血素O滴度（ASO）或PCR测定法也可以作为评估链球菌是否感染的手段。实时荧光定量PCR作为一种判定A组溶血性链球菌感染的新方法，有研究表明，其有93%的灵敏度，98%的特异度，阳性和阴性预测值分别为88%和99%［2-3］。因此，这是一种有效的可以替代快速抗原免疫，单独作为链球菌感染评价的测定方法。

1.2 结核杆菌感染：在一些发展中国家（泰国、印度、土耳其及南非西部），结核杆菌感染是EN最重要的因素。结核杆菌感染在中国的发病率也很高，有约450万人患活动性结核，大约5.5亿人感染过结核杆菌［4-5］。EN患者经常出现皮肤结核菌素实验阳性，目前尚不明确结核菌素实验阳性是结核潜在感染的真实反映，还是非特异性反应，尚需进一步研究。一些基于临床数据的研究表明，结核杆菌感染与EN相关。Chen等［5］通过研究结核杆菌IS6110和mpt64基因片段表明，EN患者体内发生结核杆菌特定的干扰素（IFN）γ阳性反应。有研究证明，在EN患者外周血单核细胞中，有白细胞介素（IL）2和IFN-γ基因表达，EN患者的皮损组织病理提示，在EN患者皮肤内有极化的Th1反应发生，同时有越来越多的证据证明，其他炎症细胞和生化介质的作用［6］。有研究对一组具有高肿瘤坏死因子（TNF）α表达产物的EN患者的遗传多态性研究表明，EN与TNF有很强的相关性［7］。一项关于细胞因子对特定及非特定结核抗体反应的研究表明：患有EN的结核病患儿与单纯结核病患儿相比，患有EN的患儿具有更高水平的致炎症细胞因子IFN-γ，TNF及低水平的调节因子IL-10，说明合并有EN的结核病患儿的宿主炎症反应更加剧烈，由此可能提高抑制血液中结核杆菌生长的能力，有利于结核菌的清除［6］。IFN-γ和TNF是拮抗结核杆菌的重要细胞因子，提示EN的出现预示机体具有较强的抗结核能力。

作者单位：210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所病理科

2 药物

药物是EN的另一个常见的原因，可能引发EN的药物有磺胺类药物、口服避孕药、青霉素、溴化物、金制剂等。药物相关EN的诊断一般缺乏相关的组织病理学支持，而多是基于时间相关性，例如再次服用同种药物后引发EN，停用后症状好转，或者针对该药物引起的症状进行治疗后EN未再发生，这些均证明EN与该种药物的相关性［8］。在药物为致病因素的病例中，皮疹通常不局限于双下肢，常蔓延至股部、上肢甚至面颈部，且伴发全身症状，如发热、乏力、头痛等，停止使用相关药物，皮损渐消退，一般不复发。

3 系统性疾病

诱发EN较为常见的系统性疾病有炎性肠病、结节病、白塞病、Sweet综合征等。

3.1 炎性肠病：EN是炎性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）较为常见的皮肤表现，约3%～5%患者可发生［9］。大约90%克罗恩病患者会出现EN，且女性患者所占比例较大，约80%［10］。有研究表明，肠外皮肤表现的发生可能与肠道表现与微生物的相互作用有关，微生物引起皮肤抗原与肠道抗原之间的交叉反应。研究已经确定一些基因，如SOCS5（2p21，一种细胞因子负调控蛋白基因）、CD207（2p13，一个非典型抗原加工路径基因，用于促进T细胞表达抗原的吸收）、ITGB3（17q21，一种细胞黏附和细胞表面信号调节的整合蛋白基因），在炎性肠病的炎症产生和EN的发生过程中发挥作用［9］。研究发现，在EN皮损处多核细胞数量增加，多核细胞产生高水平的活性氧中间体，这些活化的多核细胞可能激活自身也可激活其他免疫细胞，使之产生自分泌或者旁分泌，分泌 IL-6、IL-8 和 IFN-α［10］。

3.2 结节病：在成人患者中，结节病是较为常见的诱发因素之一。以结节病为病因发生的EN主要位于下肢，患者可能会出现发热、全身不适、关节痛的症状，病程持续约3～8周，组织病理学表现为典型的EN，可见Miescher结节，而不表现为结节病的组织学改变。EN的出现是急性结节病的前兆，10%～22%的EN患者被认为将发生结节病［11］。

3.3 白塞病：约45%的白塞病患者会出现结节性红斑样皮损。一项对26例有结节性红斑样皮损的白塞病患者的研究中，27%患者的EN与其他疾病所致EN无异，而其余患者的EN表现出不同的特点，集中表现在组织病理存在血管炎的改变，且小叶型及混合型脂膜炎更为多见［12］。EN损害作为前驱症状，出现在严重的内脏器官病变之前，主要见于女性患者，一些患者在平均4.8年里会出现白塞病的其他症状。另有一项研究表明，有静脉血栓的患者EN的发病率会有所升高［13］。

4 激素水平和内分泌

EN发生的男女比例约1∶5～1∶6。另有文献报道，部分女性妊娠时发生EN，提示雌性激素可能在EN的发病中起一定作用。妊娠时免疫状态改变，可能为EN的发生提供一个更好的体内环境。目前尚无直接证据证明，EN与妊娠的相关性，具体机制尚不明确。免疫复合物可能起一定的作用，也许EN的发生是雌孕激素高敏感性的一种表现［14］，但并不排除妊娠可直接引发EN。在一项对413例妊娠妇女皮肤病的临床研究中，有10例孕妇被诊断EN，年龄在22～38岁，研究发现，怀孕妇女发生EN的发病时间集中在18孕周，病程平均17 d，10例患者中有6例由感染触发。所有患有EN的孕妇生出的婴儿均健康。

5 恶性肿瘤

恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤（霍奇金及非霍奇金淋巴瘤）、甲状旁腺癌等均可能成为致病因素，其中淋巴瘤较为常见。EN可以发生在肿瘤发生前的几个月甚至几年，但是癌症患者很难明确EN的最终原因。缺少其他可能致EN的原因，抗癌治疗时皮损消退，这些提示EN与肿瘤的相关性［15-17］。形态学、组织类型及皮损的分布与其他EN无异。对常规治疗效果差。

6 其他

除以上发病因素外，还有一些不常见的病例，其中有文献报道，恶性贫血［18］、肉芽肿性乳腺炎［19］、乙型肝炎病毒及疫苗接种［20］等与EN的发病相关。一些病例可见到双重感染，如链球菌合并支原体感染、链球菌合并结核杆菌感染，这一特点为儿童所特有［21］。

7 结语

EN的病因多种多样，目前的研究多基于临床病例分析，无直接证据提示发病因素与疾病之间的相关性。为了更有效地诊断并有针对性地治疗EN，对于病因学有必要进一步研究。

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Etiology of erythema nodosum

Liu Bai,Jiang Yiqun.Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Erythema nodosum,a kind of panniculitis,occurs most frequently on both shins,and is mainly characterized by erythema and painful subcutaneous nodules.It is common in young women.Histologically,it manifests as septal panniculitis complicated by infiltration of various inflammatory cells.The definite pathogenesis remains unclear,and it is currently considered to be caused by delayed hypersensitivity reaction.Some scholars deem that it is caused by neutrophilic panniculitis due to immune complex deposition in small veins in septa between fat lobules.The etiology of erythema nodosum is very complex,and may be associated with infections,systemic diseases,drugs,hormone levels,malignant tumors,etc.Moreover,differences exist in the etiology of erythema nodosum among different countries and areas.

Erythema nodosum;Bacterial infections;Sulfonamides;Immune system diseases;Endocrine system;Carcinoma

Jiang Yiqun,Email:yiqunjiang@qq.com

2015-02-12）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.009

姜祎群，Email:yiqunjiang@qq.com