罗丽敏 何春涤

脂联素与免疫性皮肤病

罗丽敏 何春涤

脂联素是一种主要由脂肪细胞分泌的内源性生物活性蛋白质，以三聚体、六聚体和高分子量多聚体3种不同的形式存在于外周血中。脂联素与其受体结合后，通过激活下游的信号通路，发挥调控新陈代谢、调节免疫平衡、抑制细胞增殖和炎症反应、维持血管稳态等重要作用，而其免疫调节作用日益成为研究的焦点。近年来研究表明，脂联素积极参与免疫性皮肤病的进程，随着对脂联素免疫调节作用研究的不断深入，其与免疫性皮肤病的关系亦取得了较大进展。拟为今后免疫性皮肤病的临床治疗及用药提供新的方法和思路。概述脂联素与银屑病、系统性红斑狼疮、硬皮病及干燥综合征等免疫性皮肤病的关系。

银屑病；红斑狼疮，系统性；硬皮病，系统性；干燥综合征；脂联素；受体，脂联素

近年研究发现，脂肪组织不仅能够储存能量，还是一个重要的内分泌器官，可分泌大量的细胞因子和激素，如瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、纤溶酶原激活抑制物1等，而其中脂联素作为一种特殊类型的细胞因子，是目前唯一的一种在脂肪容量增大时分泌反而减少的一种内源性生物活性蛋白质，具有调控新陈代谢、调节免疫平衡、抑制细胞增殖和炎症反应、维持血管稳态及组织重塑等作用，成为国内外学者研究的热点。研究表明，脂联素参与免疫性皮肤病的进程，但其作用机制尚不明确。

1 脂联素与脂联素受体

脂联素亦称为Acrp30、apM1、GBP28及AdipoQ，由Scherer等于1995年从小鼠的3T3-L1脂肪细胞系中分化克隆而来，并最初由Maeda等对人脂肪组织进行cDNA文库大规模随机测序而获得。1999年，Arita等将其命名为脂联素，在结构上与补体C1q、胶原Ⅷ、胶原Ⅹ及肿瘤坏死因子（TGF）α相似，人类脂联素基因由脂肪组织最丰富的基因转录产物1编码，全长16 kb，包括3个外显子及2个内含子。定位于染色体3q27，共由244个氨基酸组成，从N端到C端依次为信号序列、非同源序列、保守的胶原重复序列及球状结构域4个功能区。其中，外显子2编码信号序列、非同源序列及胶原区的大约1/2，外显子3编码胶原区的另1/2及整个球状区［1-3］。

作者单位：110001沈阳，中国医科大学附属第一医院皮肤科

脂联素在外周血中有3种不同的形式：三聚体、六聚体和高分子量多聚体，其中高分子量多聚体占大多数，三聚体和六聚体约占20%。不同形式的脂联素其作用可能不同。脂联素的表达和分泌受多种因素的影响，健康人的脂联素血浆浓度约为1.9～17 mg/ml，而在肥胖、胰岛素抵抗、非乙醇性脂肪肝和2型糖尿病中血清脂联素的浓度下降［3］。脂联素的分泌无明显的昼夜节律，不受进餐影响，但具有明显的性别差异，女性高于男性，青春期后更加显著［4］，并存在种族差异。

Yamauchi等于2003年首先克隆出人和小鼠的脂联素受体（AdipoR）cDNA，脂联素受体AdipoR1、AdipoR2分别定位于 1p36.13-q41和 12p13.31。AdipoR1表达广泛，于骨骼肌中表达最为丰富，AdipoR2则在肝脏中表达丰富，二者均包含不同于G蛋白耦联受体的7次跨膜结构域，它们与G蛋白耦联受体家族C末端位于膜内、N末端在膜外的拓扑结构相反，AdipoR C末端位于膜外，与脂联素结合而相互作用，而N端位于膜内［2］。研究发现，T钙黏素可能是脂联素的第3种受体，T钙黏素是脂联素六聚体和高分子复合物的受体，主要表达在内皮细胞和平滑肌中，只与真核生物表达的脂联素相结合［5］，由于缺乏胞内结构域，对其具体作用机制尚不清楚。

2 脂联素的生理特性

脂联素通过与不同的组织器官及配体相结合而发挥不同的生物学作用，针对不同的刺激物AdipoR1和AdipoR2的表达情况是不同的，AdipoR1对脂联素球形结构域有高亲和性，但对全长脂联素的亲和性较低；AdipoR2则对脂联素球形结构域和全长脂联素均有中度亲合力。脂联素与AdipoR受体结合后，AdipoR活化并通过N末端与APPL1连接蛋白相连接，介导AdipoR的下游信号通路，引起腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等信号分子激活，从而促进葡萄糖的摄取、蛋白质合成和脂肪酸氧化，阻止蛋白质降解及核因子κB信号通路的转导，增加胰岛素的敏感性［2，6］，在控制血糖及脂质代谢过程中发挥作用。

脂联素和TNF-α结构极其相似，可剂量依赖性抑制TNF-α诱导的细胞间黏附分子1、血管内皮细胞黏附分子1及E选择素等在内皮细胞表面的表达，从而阻碍巨噬细胞黏附于血管内皮［7］。此外，脂联素通过抑制A类巨噬细胞清道夫受体，阻止单核细胞起源的巨噬细胞向泡沫细胞的转化［8］，从而减少内皮下脂质的累积，发挥抗动脉粥样硬化的作用。

脂联素还具有抗细胞增殖、诱导细胞凋亡的特性。Chen等［9］研究发现，脂联素能够通过下调JNK/c-Jun信号通路的活性，抑制高糖诱导的BeWo细胞的增殖。Zhi等［10］研究认为，脂联素能够下调LOX-1的表达、上调clAP-1及Bcl-2/Bax的比例，从而活化细胞凋亡，拮抗血管紧张素Ⅱ诱导的血管内皮细胞的增殖作用，脂联素能通过激活PKA/AMPK信号通路［11］，或者抑制乙酰辅酶A羧化酶的活化，发挥抗细胞增殖作用，诱导细胞凋亡。

3 脂联素的免疫调节作用

脂联素参与调控多种炎症反应过程，但在免疫应答过程中的作用及具体的免疫调节机制尚不清楚。体外实验证实，脂联素能减少白细胞介素（IL）6、TNF-α及干扰素（IFN）γ的产生，增加抗炎症分子IL-10和IL-1受体激动剂的形成，并通过诱导IL-10表达增加巨噬细胞中金属蛋白酶组织抑制因子的水平，脂联素亦能抑制IL-8的产生及单核细胞与内皮细胞的黏附，从而抑制核因子κB信号通路的转导，发挥抗炎作用。

研究表明，APN可以增加MHCⅡ类分子及共刺激分子的表达，并显著增强炎症细胞因子的产生，通过PLCγ、JNK和核因子κB信号通路，诱导树突细胞的成熟和活化，导致Th1和Th17反应增强［12］。而Tsang等［13］通过体外共培养脂联素和树突细胞发现，APN减少T细胞增殖和IL-2的产生，并上调CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞，而凋亡配体（PDL）1表达增加，从而推测，PD-1/PDL-1通路和Treg的增强，参与APN的免疫调节过程。Wilk等［14］认为，T淋巴细胞活化使APN受体从胞内向细胞膜迁移，使脂联素作用于抗原特异性CD8 T细胞，进而促进细胞凋亡、抑制细胞增殖，发挥负调控作用。此外，APN还抑制自然杀伤细胞来源的IFN-γ的产生，影响自然杀伤细胞的数量及分化，但不影响其细胞毒性［15］。

4 脂联素与免疫性皮肤病

4.1 脂联素与银屑病：银屑病与代谢综合征的关系是目前皮肤科领域的研究热点。研究显示，银屑病患者血清脂联素水平明显下降，且这种变化趋势与体重指数和皮损的分布范围及疾病的严重程度呈负相关，提示脂联素可用于标记银屑病患者的严重程度［16］。Toussirot等［17］认为，银屑病合并腹壁多脂症患者将增加代谢综合征及心血管疾病的患病风险。这与Li等［18］的研究结果相符，后者认为，银屑病患者血浆脂联素表达水平的降低可以作为心血管代谢的独立危险因子。Akcali等［19］对土耳其银屑病患者进行研究亦认为，代谢综合征将增加中至重度银屑病患者心血管疾病的发生率。Nakajima等［20］用皮尔森相关分析，对30例银屑病患者及30例健康对照者进行研究发现，银屑病患者中IL-22与脂联素呈正相关，瘦素与IL-6的血浆浓度正相关，而抵抗素与TNF-α正相关，视黄醇结合蛋白4与IL-6呈负相关，提示脂肪因子和Th17相关因子可能共同参与银屑病病情的发生与进展。

4.2 脂联素与SLE：研究表明，SLE患者脂联素血浆浓度增加，无胰岛素抵抗的SLE患者脂联素浓度更高，然而脂联素浓度的变化是否与病情活动相关目前尚不明确［21］。Barbosa 等［22］用酶免疫测定法对52例SLE女性患者和33例健康女性进行研究，结果提示，SLE患者与健康对照组的脂联素血清水平差异无统计学意义，且在活动期及非活动期SLE患者中，脂联素差异无统计学意义，并进一步认为，脂联素水平与SLE患者的自身抗体及临床特征无相关性。提示脂联素不是SLE病情活动的标志物。然而，有肾功能损伤的SLE患者脂联素水平明显高于肾功能正常者，提示脂联素可以作为鉴别SLE患者肾功能异常与否的一个标志物［23］。

4.3 脂联素与硬皮病：硬皮病纤维化过程中，伴随皮下脂肪组织显著下降，减少的脂肪组织逐渐被纤维组织所代替，从而伴有肌成纤维细胞增生和胶原蛋白的沉积，目前认为，脂联素水平可以反映脂肪细胞分化的主要调控因子PPAR-γ的活性，从而在硬皮病病程中可应用于标记病变纤维化的活动病情［24-25］。Fang 等［26］研究亦提示，在硬皮病病情进展中，脂联素及其配体表达量下降，而恢复脂联素表达水平，可以通过活化AMPK信号通路、抑制各种纤维化刺激因子，如TGF-β的表达，减少胶原沉积，在硬皮病中发挥抗纤维化作用，进而延缓疾病进展。Haley等［27］认为，血浆脂联素水平下降时，可能诱发或加重硬皮病患者肺部疾病如间质性肺炎及肺动脉高压的发生及病情进展，提示维持血浆脂联素浓度稳定有利于控制病情。

4.4 脂联素与干燥综合征：干燥综合征（SS）是一种以破坏外分泌腺为主的自身免疫性疾病。2006年，Katsiougiannis等［28］发现，SS 患者涎腺上皮细胞能产生脂联素，实验证实：与健康对照组相比，SS患者的脂联素浓度升高，这可能与涎腺上皮细胞的异常激活有关。Su等［29］发现，非肥胖型糖尿病SS鼠随着自身免疫性涎腺炎病情的进展，血浆中脂联素的浓度逐渐下降，并伴随着AMPK、p38MAPK等的下降，而AdipoR1/2无明显改变，IFN-γ和腺细胞凋亡增加，提示脂联素对下颌下腺细胞具有保护作用。脂联素浓度的下降诱导细胞凋亡可导致腺体上皮细胞的破坏，促进 SS的病情进展。Katsiougiannis等［30］研究表明，脂联素能通过AMPK途径剂量依赖性抑制SS患者涎腺上皮细胞的增殖，并能抑制IFN-γ诱导的细胞凋亡，发挥抗细胞增殖作用。

5 结语

脂联素是主要由脂肪细胞分泌的一种特殊的细胞因子，在调控新陈代谢、调节免疫平衡、抑制细胞增殖和炎症反应、维持血管稳态及组织重塑等方面发挥重要作用，随着对脂联素免疫调节作用研究的不断深入，其与免疫性皮肤病的关系会取得了较大的进展。

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Adiponectin and immune-mediated skin diseases

Luo Limin,He Chundi.Department of Dermatology,First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China

Adiponectin is an endogenous bioactive protein secreted mainly by adipocytes,and exists in peripheral blood in three forms,including trimers,hexamers and high-molecular weight multimers.By binding to its receptor and activating downstream signaling pathways,it plays an important role in regulating metabolism and immune balance,inhibiting cell proliferation and inflammatory reaction,and maintaining vascular homeostasis.The immunoregulatory effect of adiponectin has been gradually becoming a focus of researches.Recent studies have indicated that adiponectin is actively involved in the development of immune-mediated skin diseases.With further insights into the immunoregulatory effect of adiponectin,great progress has been made in elucidating the relationship between adiponectin and immune-mediated skin diseases,which will provide new methods and ideas for clinical treatment of immune-mediated skin diseases.This review summarizes the relationship between adiponectin and immune-mediated skin diseases,such as psoriasis,systemic lupus erythematosus,scleroderma and Sjögren′s syndrome.

Psoriasis;Lupus erythematosus,systemic;Scleroderma,systemic;Sjögren′s syndrome;Adiponectin;Receptors,adiponectin

He Chundi,Email:chundihe@163.com

2015-03-26）

辽宁特聘教授资助课题（辽教发［2012］145）

Fund program:Distinguished Professor Foundation of Liaoning Province （Liao ［2012］145）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.008

何春涤，Email:chundihe@163.com

本文主要缩写：TGF：肿瘤坏死因子，AdipoR：脂联素受体，AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶，MAPK：丝裂原活化蛋白激酶，PPAR：过氧化物酶体增殖物激活受体，PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶，PDL：细胞程式死亡-配体，SS：干燥综合征