黄 婧，李梦涛，曾小峰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100032

·综 述·

药物诱导硬皮病

黄 婧，李梦涛，曾小峰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100032

药物相关疾病；系统性硬化症

硬皮病(scleroderma)是一类病因不明的自身免疫性疾病，主要病变是组织细胞外基质蛋白过度累积、全身性血管病和免疫介导的炎症。虽然大多数硬皮病病因尚不明确，但部分患者是在接受某些特定药物治疗后出现硬皮病样改变，故称为药物诱导硬皮病(drug-induced scleroderma)。诱导硬皮病的药物很多，其中博来霉素诱导的硬皮病[1- 2]最为多见，科研工作者利用这一现象构建了经典的硬皮病动物模型[3- 4]，广泛用于硬皮病科学研究。本文主要针对药物诱导硬皮病的临床特点、发病机制、相关诊治进行阐述，以期引起临床医师的重视，为诊治药物诱导硬皮病提供借鉴。

诱导硬皮病的药物

20世纪80年代，人们发现一些正常人接触某些化学物质，如硅、石英和杀虫剂[5- 6]后会发生类似硬皮病样改变[7- 8]。药物或其他化学物质诱导发生硬皮病的现象，逐渐引起人们的重视。

博来霉素

博来霉素是一种常用的抗肿瘤药物，其诱导的硬皮病最为多见，研究也最为深入。博来霉素的不良反应主要呈剂量依赖性，且多发生在皮肤和肺部，这是因为这些部位的博来霉素水解酶活性缺乏[9]，从而造成毒性物质累积。

博来霉素诱导硬皮病的报道较多[2]，1980年最早报道了2例男性患者在接受博来霉素治疗后，发生了进行性系统性硬化症皮肤纤维化改变，且皮肤成纤维细胞生成胶原纤维增多，并诱导了淋巴增殖性反应[1]。博来霉素诱导硬皮病患者的临床特征：(1)多数急性或亚急性起病，偶有慢性起病；(2)表现为近端皮肤硬化和指(趾)硬化，且以局限性皮肤系统性硬化居多；(3)发生雷诺现象、指尖凹陷性瘢痕和内脏器官受累较少；(4)部分患者抗核抗体阳性，但均不是硬皮病特征抗体；(5)多数患者停止使用博来霉素后，硬皮病症状可缓解，少数患者仍有指硬化。

全身性血管病是硬皮病一个重要的、且是发生最早的病变，其最重要的组织学特征是毛细血管或小血管内皮细胞增殖，导致血管壁进行性增厚。博来霉素诱导硬皮病的最主要病变仍是细胞外基质蛋白累积，但也存在血管壁增厚、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞增生等改变[10]。目前，关于博来霉素诱导硬皮病的全身性血管病还有待进一步研究。

紫杉烷

紫杉烷是一类广泛用于乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌和卵巢癌的抗肿瘤药物，关于该药物诱导硬皮病的报道也不少见[11]。紫杉烷诱导硬皮病的临床特征：(1)多数患者用药后6个月以上才发生硬皮病样改变；(2)皮肤硬化过程进展不对称；(3)较少出现雷诺现象、甲周毛细血管改变和内脏器官受累；(4)抗核抗体、抗着丝点抗体等多为阴性；(5)停药及糖皮质激素治疗效果不肯定。

不同于博来霉素的是，在紫杉烷诱导硬皮病患者中并未发现硬皮病特征的血管病变[11]。 Takahashi等[11]

研究结果表明，紫杉烷可诱导真皮成纤维细胞激活，而不诱导微血管内皮细胞激活，因此不会发生硬皮病特征的血管病变，提示不同药物诱导的硬皮病，其发病机制存在差异。

其他药物

其他抗肿瘤药物，如顺铂、尿嘧啶替加氟(uracil-tegafur，UFT)[12]等，也可诱导硬皮病样改变。但使用抗肿瘤药物的患者多数因为肿瘤原发病而用药，为此需要除外肿瘤相关皮肤改变。虽然一些研究发现存在副肿瘤性硬皮病[13]，然而药物诱导硬皮病患者多数不出现雷诺现象，抗核抗体也多为阴性，最重要的是停药后病情会趋于缓解、甚至可逆。这些特征有助于与副肿瘤性硬皮病鉴别。

另外，其他非抗肿瘤药物也可诱导硬皮病，如用于预防偏头痛的二甲麦角新碱[14]、组织蛋白酶K抑制剂balicatib[15]、可卡因[16]、干扰素[17]等药物。

药物诱导硬皮病的共同特征

不同药物诱导硬皮病具有共同特征：(1)硬皮病的发生与用药相关，多数患者用药后很快发生硬皮病样改变，少数呈慢性病程，且停药后疾病可逆或可以缓解；(2)临床上主要以肢端肿胀、皮肤硬化、指(趾)硬化等为主要表现，多呈局限型系统性硬化症，少数可以表现为弥漫型系统性硬化症；(3)较少伴有雷诺现象、内脏器官受累；(4)自身抗体多为阴性，或非特异性自身抗体阳性；(5)组织学改变主要以真皮纤维化改变、细胞外基质蛋白累积为主。

药物诱导硬皮病的发病机制

不同类型细胞参与

博来霉素诱导硬皮病小鼠受累组织器官中，T淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞等单个核细胞数目常增多或被激活[3]，这与原发性硬皮病的表现一致。此外，嗜酸性粒细胞[18]和内皮细胞[19]活化也参与了博来霉素诱导硬皮病的发病机制。

首先，参与的T淋巴细胞主要是CD4+ T细胞，其是硬皮病受累皮肤组织中的主要淋巴细胞，参与真皮胶原蛋白过度累积[20]。然而，淋巴细胞缺乏无胸腺裸鼠和严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficient，SCID)小鼠研究显示，博来霉素仍可诱导出与对照小鼠水平相当的真皮和肺部纤维化改变[21- 23]，说明博来霉素诱导硬皮病的过程是非淋巴细胞依赖性的。

其次，巨噬细胞在纤维化过程中也起着重要作用。其主要作用是释放前炎症因子和成纤维介质，如转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)和血小板衍生因子(platelet-derived growth factor, PDGF)[24]。此外，巨噬细胞还是活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的可能来源，而活性氧簇在博来霉素诱导硬皮病的发病机制中是一个重要的介质。

还有一个重要的细胞类型就是肥大细胞。和巨噬细胞一样，肥大细胞可以释放许多成纤维介质，包括组胺、纤溶酶、TGF-β、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、PDGF和白介素- 4(interleukin 4，IL- 4)。但在博来霉素诱导硬皮病小鼠的真皮和肺纤维化改变中，肥大细胞不是必需的要素[4,25]。

炎症介质

TGF-β是纤维化改变的重要发病机制之一。TGF-β是成纤维细胞一个很强的趋化因子，可造成成纤维细胞在病灶组织中富集[26]。TGF-β引起纤维化改变的机制：(1)诱导细胞外基质蛋白合成；(2)调节细胞基质黏附蛋白受体表达；(3)调节分解细胞外基质蛋白水解酶的活性[26]。有研究显示，用博来霉素刺激体外小鼠肺成纤维细胞，可诱导TGF-β mRNA及蛋白质合成水平增加，最终导致原胶原蛋白转录增多[26]，提示TGF-β在博来霉素诱导硬皮病的纤维化过程中起着重要作用。

TGF-β信号途径在博来霉素诱导硬皮病发病机制中具有十分重要的作用。TGF-β通过与II型受体结合而激活I型受体，Smad家族的胞浆介质被磷酸化，从而将信号传达到细胞核。在药物诱导硬皮病，Smad 7被下调、而Smad 3却被上调[27]。Smad 7被认为是TGF-β诱导一系列基因转录和信号途径的拮抗剂，在博来霉素诱导肺纤维化组织中，Smad 7表现出抗纤维化作用[28]。

另外，参与纤维化改变的细胞因子还有很多，如bFGF、PDGF、IL- 4等。且一些细胞黏附分子(cellular adhesion molecule, CAM)，如内皮细胞选择素(E-selectin)在博来霉素诱导硬皮病肺脏组织中也表达上调[29]，说明细胞黏附分子参与其发病过程。

氧化应激

ROS产生于多种代谢和生化反应途径。在硬皮病中，成纤维细胞本身具有产生ROS的功能[30]。

ROS在纤维化过程中起着重要作用，是药物诱导硬皮病的发病机制之一。ROS具有氧化损害DNA、损害内皮细胞及激活血小板等作用，从而可导致一些黏附分子、炎性介质和成纤维因子上调[31]。另外，低张力氧化应激可以促进成纤维细胞增生[32]和胶原蛋白合成[33]，进一步参与组织纤维化过程。

细胞凋亡

有研究表明，过度细胞凋亡是硬皮病发病的一个重要机制，这主要由Fas-FasL途径和半胱天冬酶- 3(caspase- 3)激活而介导。博来霉素治疗可以使FasL mRNA表达上调，另外还能使半胱天冬酶- 3表达和活性增强[34]。有研究显示，用抗FasL抗体治疗，可以使末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)阳性单个核细胞减少，使半胱天冬酶- 3活性明显减低，阻断由博来霉素诱导的过度细胞凋亡，最终达到减少博来霉素诱导皮肤硬化和肺纤维化改变的目的[34- 35]。有研究表明，在Fas缺陷小鼠和FasL缺陷小鼠，博来霉素诱导产生硬皮病的作用被抑制[36]。这些证据都支持细胞凋亡参与博来霉素诱导硬皮病发病机制这一理论。

药物诱导硬皮病的治疗

药物诱导硬皮病的最主要治疗手段是停止使用致病药物，多数患者在停药后病情逆转；少数病情不缓解或者缓解较慢的患者，可以考虑使用药物或其他治疗手段。

针对TGF-β靶向治疗是主要的治疗方案。博来霉素诱导小鼠同时使用TGF-β单克隆抗体，可以起到抗纤维化的作用[37]。肝细胞生长因子[38]、15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2(15 deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)[39]和肿瘤坏死因子α加工抑制剂- 1(tumor necrosis factor-α processing inhibitor- 1,TAPI- 1)[40]也可以抑制博来霉素诱导硬皮病小鼠皮肤纤维化过程，而其主要机制是通过下调TGF- β1表达。

白介素- 6受体拮抗剂[41]、α-促黑色素细胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)[42]也能用于药物诱导硬皮病的治疗。

除了这些特殊药物外，常用于自身免疫性疾病的免疫抑制治疗对于药物诱导硬皮病也有效。有研究证明，生物制剂依那西普(etanercept)通过下调TGF-β1表达可以用于药物诱导硬皮病的治疗[43]。但甲氨蝶呤[44]和沙利度胺[43]等免疫抑制剂则治疗效果不佳。另外，霉酚酸酯和达克珠单抗(daclizumab)都是抗T细胞免疫抑制药物，研究证明也可阻止博来霉素诱导皮肤纤维化病变的发展[45]，但对已形成的纤维化组织疗效尚不明确。静脉注射免疫球蛋白也可能有效[46]。

其他可以抑制博来霉素诱导硬皮病的药物还有溴氯哌喹酮[47]、罗格列酮[48]等。这些药物都可以抑制胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白的表达和累积，从而达到抑制纤维化的作用。然而，这些药物对于已形成的组织纤维化作用均不明确。

除了药物治疗，紫外线(ultraviolet A，UVA)光疗也可供选择。对于原发性硬皮病，UVA光疗可以有效缓解患者的皮肤改变。但对于药物诱导硬皮病的报道较少，只有一例博来霉素诱导硬皮病患者，使用UVA光疗后初期病情缓解，停用后复发，复发后再治疗则无效的报道[49]。

综上，药物诱导硬皮病多数结果来自于博来霉素诱导硬皮病，其是否能够代表所有药物诱导硬皮病，尚需更多的研究证实。TGF-β诱导的成纤维过程、氧化应激反应和细胞凋亡这三大关卡是治疗药物诱导硬皮病的主要靶向目标。尽管药物治疗药物诱导硬皮病的研究很多，但该病的最佳治疗方式仍是停止用药，而对于已发生的药物诱导硬皮病的治疗方法仍然匮乏。因此关注药物诱导硬皮病，早期诊断、停用可疑药物，对改善预后意义重大。

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2013- 02- 20)