李晓 古桂雄 李巍

药物治疗婴儿血管瘤的研究进展

李晓 古桂雄 李巍

婴儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率5%～10%，具有独特的生命周期，1岁内快速生长。部分血管瘤可自然消退，但有些血管瘤生长迅速，损害功能、形成溃疡或威胁生命，仍需积极治疗。目前常见的药物治疗方法，包括系统用药、局部外用药物和局部注射药物。普萘洛尔等β受体阻滞剂因其独特优点已逐渐成为首选方法，糖皮质激素仍是治疗血管瘤的重要方法。目前婴幼儿血管瘤的治疗已呈现出多种药物综合治疗的趋势，同时可联合激光治疗。临床中应根据血管瘤的类型、部位、大小、深浅、分布等选择不同的治疗方法。

血管瘤；婴儿；糖皮质激素类；普萘洛尔；干扰素类；外用药

婴儿血管瘤（IH）是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率5%～10%，多见于女性、早产儿和白种人。根据瘤体累及部位深浅的不同分为浅表血管瘤、深部血管瘤以及混合血管瘤。头颈部是最常受累的部位，不但影响美观，还可出现多种并发症，如溃疡、出血和感染。某些皮肤血管瘤可能是先天异常的标志。例如，腰骶部的节段性血管瘤和潜在的脊髓病有关；多发血管瘤（＞5个）提示可能有内脏系统受累。从临床表现上血管瘤可分为增殖期、消退期和消退完成期。尽管85%～90%的IH在7～10岁时能自然消退，但一些特殊部位的血管瘤（如眼、睑、气管等处）因威胁生命和影响机体功能需及时治疗。近年来，随着医学的快速发展，皮肤血管瘤治疗水平有了很大提高。

1 发病机制

婴儿血管瘤确切发病机制尚不清楚，近年来的研究进展包括：①胎盘学说：能很好地解释为什么IH有独特程序性过程。IH被认为是一种良性转移，来源于胎盘或某些缺氧组织（如胚胎融合部位的终动脉和血管盲端）［1］；②内皮祖细胞学说：内皮祖细胞是血管干细胞，无论是系统性还是局部缺氧导致的组织供氧障碍均会刺激内皮祖细胞的异常分化。内皮祖细胞在体外可以分化为内皮细胞，其在IH组织中的表达量较正常组织高；③缺氧学说：缺氧可以导致脉管细胞增殖，IH细胞增殖可能是机体为了维持内环境稳态而纠正缺氧。流行病学资料支持缺氧学说，如IH在低出生体重儿、早产儿中患病率较高，而早产儿易伴缺氧；④细胞因子学说：血管生成肽参与IH的形成，如血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子可促进血管的生成。糖皮质激素可能通过作用于VEGF-A发挥抑制作用［2］。

作者单位：215003 苏州大学附属儿童医院儿童保健科（李晓、古桂雄），皮肤科（李巍）

2 治疗方法

2.1 系统使用药物：

2.1.1 糖皮质激素：糖皮质激素曾是治疗IH的主要方法，常用泼尼松或泼尼松龙，是治疗威胁生命或影响生理功能血管瘤的主要方法。糖皮质激素作用机制的主要理论可能是通过调节细胞因子的表达，改变细胞的功能，同时可以有效抑制VEGF-A的产生，从而抑制血管瘤增生，主要在增殖期有效。目前国内的治疗方案［3］：口服泼尼松3～5 mg·kg-1·d-1（总量不超过50 mg），隔日早晨一次顿服，共服8周；第9周减量1/2；第10周，每次口服10 mg；第11周，每次口服5 mg；第12周停服，完成1个疗程。如需继续治疗，可间隔4～6周重复同样疗程。国外治疗方案［4］：口服泼尼松 2 mg·kg-1·d-1，每天 2 次，服用 3 个月后减量为 1 mg·kg-1·d-1，服用至 6 ～ 9 个月。起效时间因人而异，敏感患者7～10 d可见病变软化，颜色变淡，是治疗有效的第一征兆。剂量选择与患儿血管瘤的大小、严重程度、开始治疗的年龄等个体差异有关。口服泼尼松 2 ～ 3 mg·kg-1·d-1，其有效率为75%，＞3 mg·kg-1·d-1有效率为 94%，但有较大的不良反应，＜2 mg·kg-1·d-1则有效率较低且70%可发生反复。

2.1.2 普萘洛尔：普萘洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，近年来在治疗IH发挥重要的作用，可作为治疗IH的有效药物［5］。其作用机制包括：①可通过供应瘤体的血管收缩发挥作用，使瘤体颜色变淡；②抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的表达从而抑制血管生成；③诱导血管内皮细胞凋亡［6］；④调节基质金属蛋白酶的生成；⑤抑制血管瘤干细胞分化为血管内皮细胞或周细胞［7］。

最新的研究认为，普萘洛尔的剂量为每天1～3 mg/kg，通常从低剂量开始（0.5 ～ 1 mg·kg-1·d-1），逐渐加到合适剂量［8］。普萘洛尔的起效时间很短，通常在用药后1～3 d瘤体由紫红色或深红色变为暗红色，说明药物开始发挥作用。非连续的治疗可使血管瘤反跳或重新生长。在一项系统性回顾研究中［5］，1 200例患儿接受普萘洛尔治疗，平均剂量为2.1 mg·kg-1·d-1，平均治疗时间为 6.4 个月，其有效率高达98%，仅有＜1%的患儿出现不良反应。目前应用普萘洛尔治疗IH的不良反应有心率减慢、胃肠道反应、睡眠改变、低血糖、低血压、哮喘发作、对110例患儿用回顾性研究方法［9］，将糖皮质激素和普萘洛尔做了对比分析，其中，68例患儿接受普萘洛尔的治疗，剂量为2 mg·kg-1·d-1，治疗时间平均为7.9个月；42例患儿接受泼尼松龙治疗，剂量为4 mg·kg-1·d-1，治疗时间平均为5.2个月。结果显示，普萘洛尔的治愈率为82%，泼尼松的治愈率为29%（P＜0.01）。普萘洛尔治疗增生期血管瘤和非增生期血管瘤安全有效，且不良反应小，可作为一线药物。

2.1.3 干扰素（IFN）α：可能的作用机制是，一方面通过抑制核转录因子κB和激活蛋白酶1的活能，抑制血管生成，另一方面抑制血管内皮细胞生长因子的释放及碱性成纤维细胞生长因子转录和在血管瘤中的合成。其常用方案为每天皮下注射，剂量为每天100万～300万U/m2。有报道显示，对11例普萘洛尔或糖皮质激素治疗失败的多发血管瘤用局部皮下注射干扰素，每天300万U/m2，治疗时间为2～4.5个月，有效率为100%，且无严重的不良反应。干扰素起效时间需要几周，其严重不良反应为痉挛性两侧麻痹（Little病）。其他不良反应包括发热、过敏、嗜中性粒细胞减少、转氨酶升高、腹泻和皮肤坏死［10］。因此，在用药过程中应注意：①用药1个月后若无明显疗效，应立即停药；②每月应对患者进行神经病学检查和评价；③监测患者血像、肝功能、甲状腺功能、尿碱性成纤维细胞生长因子；④停药后3个月进行神经病学评估。

2.2 局部外用药物：

2.2.1 噻吗洛尔（timolol）：是非选择性β受体阻滞剂。2010年，Guo和Ni首次报道了噻吗洛尔治疗1例4个月婴儿上睑血管瘤［11］。随后有报道证明了其在临床和实验研究中的有效性［12］。噻吗洛尔主要用于浅表型血管瘤，一滴马来酸噻吗洛尔含0.25 mg的有效药物。有报道，用噻吗洛尔治疗可以1次1滴，1天涂抹2次，但也有报道，建议每天涂抹3～4次［13］。最近，在一项关于噻吗洛尔的安全性和有效性的随机双盲试验中［14］，试验组和对照组分别涂抹马来酸噻吗洛尔和安慰剂，共24周。试验表明，在治疗12～16周后，试验组患儿的血管瘤较对照组有明显消退，并且无明显不良反应，且不需全身用药，并认为噻吗洛尔对于直径＜11.3 mm的血管瘤更有效，在血管瘤增殖期用药较消退期更有效。也有报道表明［15］，噻吗洛尔可使瘤体厚度＜3 mm的血管瘤明显消退，但其有效性与瘤体厚度的关系未见报道。噻吗洛尔的有效性取决于其渗透性，而不是药物浓度，而药物渗透性与其pH值相关［16］。

2.2.2 普萘洛尔：局部应用1%普萘洛尔软膏可用于治疗比较表浅的婴儿血管瘤。将1%普萘洛尔软膏，每天 2 次，局部涂抹用于治疗血管瘤［17］，59%的患者表现出明显消退，26%无明显进展，15%无作用。一项28例血管瘤的回顾性研究显示，57%血管瘤明显消退，33%血管瘤部分消退，10%无反应［18］。

2.2.3 咪喹莫特：是一种免疫调节剂，可通过调节体内多种细胞因子及基质金属蛋白酶抑制血管形成和瘤体增生，可以用来治疗表浅型的血管瘤。其使用方法是在睡前将5%咪喹莫特乳膏涂抹于血管瘤处，并在8 h后用温和的肥皂水洗去，隔日1次，治疗时间为4个月。用药期间可能会发生一些炎症反应。对咪喹莫特和噻吗洛尔分别用于浅表型婴儿血管瘤的有效性和安全性做了系统性回顾［19］，表明两者的有效性一样，但前者炎症反应的不良反应较大，发生率为65%，而噻吗洛尔则无明显不良反应。

2.3 局部注射药物：平阳霉素：常用方案为平阳霉素8 mg与1 ml地塞米松（5 mg）及3 ml的2%盐酸利多卡因混合，混合液中平阳霉素最高浓度2 mg/ml，注射剂量根据血管瘤面积和患儿年龄而定，血管瘤直径依次为＜2 cm、2～4 cm、4～6 cm、＞6 cm时对应剂量分别为 1 mg、2 mg、3 mg、＞3 mg。年龄依次为＜3个月、＜6个月、＜12个月、＜24个月时对应剂量分别为 0.5 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg。总剂量 ＜40 mg［20］。不良反应为疼痛、发热、组织变硬、局部肿胀、皮肤色素沉着等，重者会导致肺纤维化等不良反应。

3 结语

婴幼儿血管瘤个体差异大，治疗方法多种多样，目前国内外尚无统一的治疗方法。普萘洛尔等β受体阻滞剂因其独特优点已逐渐成为首选方法，但糖皮质激素仍是治疗血管瘤的重要方法。抗肿瘤药物及硬化剂的使用因其治疗严格、适应证、毒副作用受到限制。

［1］Mihm MC Jr,Nelson JS.Hypothesis:the metastatic niche theory can elucidate infantile hemangioma development ［J］.J Cutan Pathol,2010,37 （Suppl 1）:83-87.DOI:10.1111/j.1600-0560.2010.01521.x.

［2］Greenberger S,Boscolo E,Adini I,et al.Corticosteroid suppression of VEGF-A in infantile hemangioma-derived stem cells［J］.N Engl J Med,2010,362 （11）:1005-1013.DOI:10.1056/NEJMoa0903036.

［3］中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组.口腔颌面部血管瘤和脉管畸形治疗指南［J］.中华医学杂志,2009,88（44）:3102-3107.

［4］Leonardi-Bee J,Batta K,O′Brien C,et al.Interventions for infantile haemangiomas （strawberry birthmarks） of the skin ［J］.Cochrane Database Syst Rev,2011, （5）:CD006545.DOI:10.1002/14651858.

［5］Marqueling AL,Oza V,Frieden IJ,et al.Propranolol and infantile hemangiomas four years later:a systematic review ［J］.Pediatr Dermatol,2013,30（2）:182-191.DOI:10.1111/pde.12089.

［6］Talaat AA,Elbasiouny MS,Elgendy DS,et al.Propranolol treatmentofinfantile hemangioma:clinicaland radiologic evaluations ［J］.J Pediatr Surg,2012,47 （4）:707-714.DOI:10.1016/j.jpedsurg.2011.10.058.

［7］Chen TS,Eichenfield LF,Friedlander SF.Infantile hemangiomas:an update on pathogenesis and therapy［J］.Pediatrics,2013,131（1）:99-108.DOI:10.1542/peds.2012-1128.

［8］Drolet BA,Frommelt PC,Chamlin SL,et al.Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma:report of a consensus conference ［J］.Pediatrics,2013,131 （1）:128-40.DOI:10.1542/peds.2012-1691.

［9］Price CJ,Lattouf C,Baum B,et al.Propranolol vs corticosteroids for infantile hemangiomas:a multicenter retrospective analysis ［J］.Arch Dermatol,2011,147 （12）:1371-1376.DOI:10.1001/archdermatol.2011.203.

［10］Zhang L,Zheng JW,Yuan WE.Treatment of alarming head and neck infantile hemangiomas with interferon-α2a:a clinical study in eleven consecutive patients［J］.Drug Des Devel Ther,2015,9:723-727.DOI:10.2147/DDDT.S67682.

［11］Guo S,Ni N.Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using beta-blocker solution［J］.Arch Ophthalmol,2010,128（2）:255-256.DOI:10.1001/archophthalmol.2009.370.

［12］Semkova K,Kazandjieva J.Topical timolol maleate for treatment of infantile haemangiomas:preliminary results of a prospective study［J］.Clin Exp Dermatol,2013,38 （2）:143-146.DOI:10.1111/j.1365-2230.2012.04425.x.

［13］Oranje AP,Janmohamed SR,Madern GC,et al.Treatment of small superficial haemangioma with timolol 0.5%ophthalmic solution:a series of 20 cases［J］.Dermatology （Basel）,2011,223（4）:330-334.DOI:10.1159/000334778.

［14］Chan H,McKay C,Adams S,et al.RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5-to 24-week-olds ［J］.Pediatrics,2013,131 （6）:e1739-1747.DOI:10.1542/peds.2012-3828.

［15］Yu L,Li S,Su B,et al.Treatment of superficial infantile hemangiomas with timolol:evaluation of short-term efficacy and safety in infants［J］.Exp Ther Med,2013,6（2）:388-390.

［16］Chantasart D,Hao J,Li SK.Evaluation of skin permeation of βblockers for topical drug delivery ［J］.Pharm Res,2013,30（3）:866-877.DOI:10.1007/s11095-012-0928-9.

［17］Kunzi-Rapp K.Topicalpropranololtherapy forinfantile hemangiomas［J］.Pediatr Dermatol,2012,29（2）:154-159.DOI:10.1111/j.1525-1470.2011.01615.x.

［18］Xu G,Lv R,Zhao Z,et al.Topical propranolol for treatment of superficial infantile hemangiomas ［J］.J Am Acad Dermatol,2012,67（6）:1210-1213.DOI:10.1016/j.jaad.2012.03.009.

［19］Qiu Y,Ma G,Yang J,et al.Imiquimod 5%cream versus timolol 0.5%ophthalmic solution for treating superficial proliferating infantile haemangiomas:a retrospective study ［J］.Clin Exp Dermatol,2013,38（8）:845-850.DOI:10.1111/ced.12150.

［20］Luo Q,Zhao F.How to use bleomycin A5 for infantile maxillofacial haemangiomas:clinical evaluation of 82 consecutive cases ［J］.J Craniomaxillofac Surg,2011,39 （7）:482-486.DOI:10.1016/j.jcms.2010.06.002.

Pharmacotherapy of infantile hemangiomas

Li Xiao*,Gu Guixiong,Li Wei.*Department of Child Health Care,Children′s Hospital of Soochow University,Suzhou 215003,China

Infantile hemangiomas （IHs） are the most common benign tumor in infants with an incidence of 5%-10%.They have a characteristic natural course,and proliferate rapidly within 1 year after birth.Some hemangiomas subside spontaneously,but some grow rapidly,causing functional impairment with ulcer formation and even threatening life,and require active treatment.At present,pharmacotherapy strategies commonly include systemic drugs,topical drugs and locally injected drugs.Although β-receptor blockers such as propranolol have gradually become the preferred drugs for their unique advantages,glucocorticoids are still an important approach to the treatment of hemangiomas.Recently,there has been a trend towards comprehensive treatment of IHs with various drugs alone or in combination with lasers.In clinic,therapeutic methods should be chosen based on type,location,size,depth and distribution of hemangiomas.

Hemangioma;Infant;Glucocorticoids;Propranolol;Interferons;External application drugs

s:Gu Guixiong,Email:szggx000@163.com;Li Wei,Email:carfield1981@126.com

2015-05-14）

国家自然科学基金（81301380）；江苏省自然科学基金（BK2012168）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China （81301380）;Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China（BK2012168）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.004

古桂雄，Email:szggx000@163.com；李巍，Email:carfield1981@126.com