刘勇 庞国勋 王学超



·综述与讲座·

胆固醇吸收调控药物临床研究进展

刘勇 庞国勋 王学超

胆固醇吸收是体内脂类来源的重要环节，过量的胆固醇吸收是引起高脂血症，导致心脑血管病的重要因素，严重危胁人类的健康。目前临床上治疗高脂血症疗效确切，但经常会引起肝肾损伤等不良反应。本文从胆固醇吸收机制出发，对近年来在研究抑制胆固醇吸收的降血脂药物进行综述。

胆固醇吸收；作用机制；高脂血症；降血脂药物

正常情况下，胆固醇是机体的生命活动中重要脂类物质，且不可缺少，参与构成细胞膜，为合成甾体激素、胆汁酸及维生素D的原料[1]。人机体内约50%胆固醇为自身合成，另外50%胆固醇是小肠组织从饮食中吸收而来。饮食胆固醇的过量吸收可使胆固醇代谢异常，引起血脂水平升高，形成高脂血症，进一步出现动脉粥样硬化，导致冠心病、脑中风、高血压及心肌梗死等严重心脑血管病症[2]。因此，了解胆固醇的吸收机制及研制高效能、低副作用的降血脂药物对于调节血脂代谢平衡及预防高脂血症等相关疾病具有重要的意义。

1 小肠胆固醇的吸收机制

胆固醇的吸收及胆汁的清除和排泄过程是影响人体胆固醇平衡的几个关键环节[3]。食物是小肠胆固醇的主要来源之一，当食物进入小肠后，经多种消化酶的作用释放出游离胆固醇和胆固醇酯，后者必须经胆固醇脂酶的作用，水解为游离胆固醇和脂肪酸后，再被胆汁酸乳化为球状微团，这种球状微团经主动转运穿越静水层屏障将胆固醇和脂肪酸运送到上皮细胞表面[4]。尼曼匹克(NPC1L1)蛋白在小肠胆固醇吸收中扮演先驱者角色，它是位于小肠刷状缘膜的多面体跨膜蛋白，能够通过microfilaments和clathrin/AP2复合物将胆固醇经囊泡内吞作用转入细胞内[5-7]，被吸收的胆固醇大部分被胆固醇酰基辅酶A(ACAT)催化形成胆固醇酯后，进一步与三酰甘油、磷脂及部分游离胆固醇和多种载脂蛋白如ApoB48等一起组装形成乳糜微粒，经由淋巴系统进入血液循环[8]。

2 抑制胆固醇吸收的化学药物

目前，临床上广泛用于治疗高脂血症和动脉粥样硬化疾病的药物主要以起效快、疗效确切的西药为主，主要包括他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂等。

2.1 他汀类 他汀类药主要适用于饮食限制仍不能控制的胆固醇血症，主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的活性，减少细胞内游离胆固醇和肝细胞内中胆固醇的合成，且可增加细胞表面低密度脂蛋白受体， 扩大低密度脂蛋白进入细胞内的量，故降低血液中胆固醇含量[9]。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶[10]。这类药物降低TC作用较明显，其能力一般为20%～30%[11]。临床可选用的他汀类药物有辛伐他汀(舒降之)、洛伐他汀(美降之、乐瓦停)、 普伐他汀(普拉固)、氟伐他汀(来适可)、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，是当前防止高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。氟伐他汀脂溶性较强，短程及长程临床实验表明它是一个有效的耐受牲良好的降TC药物[12]。瑞舒伐他汀在可舒张血管同时可降低胆固醇，稳定内皮细胞，控制动脉硬化，防止血栓形成，具有副作用小、安全性高的特点[13]。洛伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀调脂作用呈剂量依赖性，适用于各种类型的高胆固醇血症， 但对于纯合子高胆固醇血症大多无效。辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀血浆半衰期为1～4 h，故应晚餐后服用，以抑制HM G-CoA还原酶夜间活性最高的特性。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀血浆半衰期长，可任何时间服用[14]。根据患者血浆中TC 的检测结果选择合适的他汀类药物，应先单用一种他汀类药物标准量进行治疗，根据复查血脂水平情况，若未达到预计疗效，可更换品种，或增加药物剂量，或联合应用其他类降TC药物[15]。

2.2 贝特类 贝特类又称苯氧酸类，主要通过激活过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)，增强脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，加速降解血中乳糜微粒及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，抑制部分胆固醇合成[16]。主要适用于高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症及三酰甘油升高为主的混合性高脂血症。临床常用苯扎贝特(必降脂)、非诺贝特(立平脂)、吉非贝齐(诺衡、康利脂)和氯贝丁酯、环丙贝特。贝特类药物不及他汀类药物对血浆中胆固醇降低作用，根据世界卫生组织对贝特类药物在临床中受益与风险的评价结果，认为只有出现严重高三酰甘油血症又不能耐受他汀类或禁用他汀类，否则贝特类药物不应作为一线药物应用[17]。第一代产品氯贝特(安妥明)降脂作用弱， 对肝脏损害较强，其致死率高故很少使用； 第二代产品吉非贝齐等；第三代产品有非诺贝特。对于2型糖尿病应用他汀类药物治疗后LDL-C达到正常水平，仍发生心血管事件患者，临床中常需加用贝特类药物[18]。

2.3 烟酸类 烟酸类为广谱调脂药，通过抑制脂肪组织中甘油二酯酶活性，使VLDL释放减少，抑制HMG-CoA还原酶活性，降低胆固醇，主要促进胆固醇的氧化和肠道排泄，降低血液黏稠度[19]。适用于低HDL-C血症、高三酰甘油血症或混合型高脂血症(三酰甘油水平升高为主)，但长期服用此类药可引起肝肾损伤、停药反应、复发率高等不同程度的副作用，临床应用有一定的局限性[20]。

2.4 胆酸螯合剂 胆酸螯合剂是一类不被机体吸收，不进入全身循环的降脂药。能与肠中的胆汁酸结合，阻断其肠肝循环，增加肝脏胆固醇7α羟化酶的活性，促进胆固醇的消耗和胆汁酸的合成，并使胆汁酸从粪便排出，抑制胆固醇的重吸收，还可增加肝脏LDLR，使血液中LDL清除率增加。此类药有较严重的胃肠道不良反应如便秘、消化不良、腹痛、恶心、痔疮等，还可引起脂溶性维生素不足及影响某些酸性药物的吸收[21]。胆固醇吸收抑制剂被吸收后，对小肠刷状缘膜产生作用，使植物固醇和胆固醇的吸收被抑制，从小肠转运入肝脏的胆固醇的量减少，加速了肝脏LDLR合成，促进LDL代谢，增加血液中胆固醇的清除率。主要不良反应是上呼吸道感染、头痛、恶心、舌咽部水肿、关节痛、背痛等，有些会使CK与转氨酶升高[20]。

2.5 依泽替米贝(Ezetimibe) 依泽替米贝是一种新型选择性抑制肠胆固醇吸收的抑制剂，主要作用于小肠上皮细胞的刷状缘膜，选择性地与NPC1L1蛋白特异性地结合，进而抑制肠道对胆汁来源胆固醇的再吸收及食物胆固醇的吸收，达到减少降低血浆胆固醇水平和肝脏储量的目的[22]。但长期使用依泽替米贝易引起肝脏AST和ALT水平升高[23]。依泽替米贝作用机制与他汀类药物互补， 后者可以抑制体内胆固醇合成，无论是单用或与他汀类联合使用， 均能起到调节血脂水平作用，同时升高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低低密度脂蛋白胆固醇水平，临床中治疗难治性遗传性高胆固醇血症(如家族型纯合子高脂血症)疗效确切[24]。

2.6 胆酸结合树脂 胆酸结合树脂考来烯胺和考来替泊是碱性阴离子交换树脂，因与胆酸牢固结合阻滞胆酸肝肠循环，不被胃肠道吸收，故减少胆固醇吸收[25]。胆酸结合树脂提高胆固醇转化为胆汁酸的7 a-还原酶水平，加快胆固醇向胆酸转化，使胆固醇含量降低，内源性胆固醇代谢进入胆酸增加及外源性胆固醇吸收减少，致肝细胞表面LDL受体活性增强或增加， 从而降低血浆中胆固醇含量[26]。考来烯胺、考来替泊的副作用相似， 常有便秘，可伴胃烧灼感、恶心、腹胀等不良反应[27]。在临床中胆酸结合树脂药物主要与其他降脂药联合应用， 如与他汀类起到协同作用，考来烯胺与普罗布考合用，既有共同起到降脂作用，又可减少副反应[28]。

2.7 多烯脂肪酸类 多烯脂肪酸类药物通过胆汁酸的再吸收及抑制脂质在小肠的吸收，对肝脏脂蛋白和脂质合成进行抑制， 促进胆固醇从大便排出而达到降低胆固醇的作用[29]。主要分为W-3(n-3)族和W-6(n-6)族不饱和脂肪酸，W-3 (n-3)族降脂作用明显，主要为二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)，药理作用为抑制肝合成VLDL[30]。多用于高三酰甘油性高脂血症。一般无副反应， 摄入过量可延长出血时间，减少血小板，降低免疫反应[31]。

3 展望

胆固醇等血脂异常是动脉粥样硬化、脑卒中等心脑血管病的危险因子，目前多长期使用药物干预治疗，但常有肝肾功能损害等不良反应。贝特类药物主要有胃肠道反应、转氨酶升高等不良反应，有严重肾脏或肝脏、胆囊疾病患者不宜使用[32]。他汀类药物是调脂 作用有效、较安全， 且可长期服用，有利于高脂血症终身治疗，其主要有轻度胃肠道反应、转氨酶升高、 肌痛等不良反应[33]，辛伐他汀引起感觉异常、脱发不良反应[34]，氟伐他汀诱发心绞痛和晶体异常等不良反应[35]，洛伐他汀与其他调脂药联合应用治疗导致横纹肌溶解，或增加肌病发生危险[36]。应根据患者的致病原因的不同确定药物，在现代最新研究成果基础上，利用先进的现代检验技术和科学的统计分析，对降脂机制进行深入的研究，研发剂量小、疗效好、不良反应少的药物将成为今后发展的重点[37]。对调脂药的再评价是一项重要且急需完成的工作，应根据现代医学最先进、科学学术理论，从药剂学、药物政策、药物流行病学、药理学、临床医学及药物经济学等方面对药物的安全性、临床疗效、经济情况进行测评，对调脂方案进行合理性评估[38]。临床应用的降低胆固醇药物作用各有侧重，应根据药物不同的作用机制，互相补充，合理搭配。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.22.038

050051 石家庄市，河北省人民医院药学部(刘勇、庞国勋)，心内科(王学超)

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