白艳艳，史骏，刘成，刘新兵，许其倓，冯六六

· 论著 ·

不同抗血小板药物在ACS患者PCI术后氯吡格雷低反应性中的疗效及安全性

白艳艳1，史骏1，刘成1，刘新兵1，许其倓1，冯六六1

目的探讨急性冠脉综合征（ACS）经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后氯吡格雷低反应性患者应用两种不同抗血小板药物的疗效及安全性。方法入选2014年12月～2016年2月于上海市杨浦区市东医院心血管内科因ACS住院行冠状动脉支架植入术的患者，术后经血栓弹力图检测二磷酸腺苷（ADP）抑制率，小于30%确定为氯吡格雷低反应患者120例，其中男性63例，女性57例，平均年龄（68.03± 4.93）岁，根据随机原则分为两组，一组为观察组，阿司匹林肠溶片100 mg/d+替格瑞洛90 mg/次，2/d，一组为对照组，即阿司匹林肠溶片100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑50 mg/次，2/d，两组患者各60例。治疗一周后复查血栓弹力图，评价两组患者的血小板ADP抑制率。随访两组患者平均6.7个月，观察有无出血、呼吸困难、胃部不适等药物主要不良反应及心源性死亡、急性心肌梗死、支架内血栓及再次介入或冠状动脉搭桥手术等心脏不良事件。结果入院患者中男性63例，女性57例，平均年龄（68.02± 4.92）岁，观察组男性32例，平均年龄（68.22±5.21）岁，对照组男性31例，平均年龄（67.83±4.62）岁，两组患者在年龄、性别、合并症、合并用药及ADP抑制率等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＜0.05），与治疗前相比，治疗一周后复查血栓弹力图提示ADP抑制率均明显升高（P＜0.01）。观察组ADP抑制率（56.78±8.42）%高于对照组（43.28±6.24）%，（P＜0.05）。平均随访6.7个月，两组患者均未出现严重心脏不良事件及严重大出血事件（P＞0.05）。不良反应方面，观察组有两例皮肤黏膜出血而药物减量，对照组有一例因胃部溃疡停用阿司匹林。两组患者均未出现其他不良反应而导致停药。结论ACS患者在PCI治疗后出现氯吡格雷低反应性，改用两种治疗方案均安全有效，替格瑞洛治疗组效果更好。

急性冠脉综合征；替格瑞洛；西洛他唑；氯吡格雷低反应性；血栓弹力图

动脉粥样硬化斑块破裂、继发血栓形成是急性冠脉综合征（ACS）发生的主要机制，血小板激活、聚集在ACS的病理生理过程中起重要的作用[1]。氯吡格雷不可逆转的抑制血小板表面的二磷酸腺苷（ADP）受体，阻断血小板的聚集，与阿司匹林合用已成为ACS治疗的基石，然而，临床上有相当一部分患者，对氯吡格雷的抗血小板作用存在个体差异性[2]，导致经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后心血管事件增加[3]。有研究显示，在双联抗血小板的基础上增加西洛他唑可增加抗血小板疗效[4]。目前，新型的抗血小板药物替格瑞洛是一种起效快，可逆的P2Y12受体拮抗剂，PLATO研究中，已显示出氯吡格雷更好的疗效[5]。然而，目前关于替格瑞洛能否较西洛他唑更为改善血小板抑制率尚不确切。因此，本研究旨在观察在ACS患者PCI后氯吡格雷低反应性的患者中，替格瑞洛与西洛他唑相比较，是否能够改善血小板聚集及减少心血管事件，并评价其安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组入选2014年12月～2016年2月在上海市杨浦区市东医院心血管内科因ACS住院行PCI患者，ACS主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、不稳定性心绞痛及急性非ST段抬高型心肌梗死，根据指南要求行PCI[6]。所有患者按照常规抗血小板药物治疗，即术前负荷氯吡格雷300 mg，阿司匹林肠溶片300 mg，术后氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林肠溶片100 mg/d，服用药物为同厂家同批次产品，阿司匹林肠溶片（德国拜耳公司，100 mg/片，批号BJ14379）；氯吡格雷（法国赛诺菲-安万特，75 mg/片，批号为1a666）。治疗一周后经血栓弹力图检测ADP抑制率小于30%定义为氯吡格雷低反应性，入选符合标准患者120例。排除标准：①患急慢性血液系统疾病或血小板计数＜100×109/L，血红蛋白＜80 g/L；伴有骨髓增生异常综合症患者；②严重的肝、肾疾病及慢性阻塞性肺疾病患者；③出血素质或出、凝血功能异常患者；④恶性肿瘤、自身免疫性疾病；⑤既往有过脑出血性脑卒中或最近6个月有过脑梗死患者；⑥对抗血小板药物过敏患者。所有入组患者随机分为两组，观察组给予阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛（阿斯利康制药公司生产，90 mg/片，批号RADD）90 mg，2/d；对照组给予阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、西洛他唑（成都利尔制药公司生产，50 mg/片，国药准字H20056723）50 mg，2/d。根据患者病情特点加用他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及β受体阻滞剂。患者入选后记录年龄、性别、家族史、吸烟史、药物过敏史，记录身高、重量、服用药物情况及合并疾病情况等。于次日清晨采静脉血，化验血常规、C-反应蛋白、血糖（空腹+餐后2 h）、[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、肝肾功能、心肌酶谱、肌钙蛋白、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）]。两组患者服药一周后经血栓弹力图复查ADP抑制率。

1.2 随访及观察指标所有入组患者治疗1周时复查血栓弹力图测定ADP抑制率，观察抗血小板疗效。随访住院期间及出院后1个月、3个月、6个月及12个月内有无心源性死亡、急性心肌梗死、支架内血栓及再次介入或搭桥手术等心脏不良事件（MACE）及有无出血、皮疹、呼吸困难及消化道不适等不良反应。

1.3 统计学方法采用SPSS 15.0统计软件进行数据分析。连续变量用均数±标准差（s）表示，组内差异的比较采用自身配对t检验，组间差异比较采用两独立样本t检验。计数资料用率表示，两组比较χ2检验。所有显著检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较观察组和对照组在年龄、性别、合并症、用药情况及ADP抑制率等基线资料比较，差异均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗一周后ADP抑制率比较两组患者分别与治疗前ADP抑制率相比较，均明显提高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。观察组ADP抑制率（56.78±8.42）%高于对照组（43.28±6.24）%（P＜0.05）（表2）。

表1 观察组与对照组之间各指标的比较

2.3 两组患者不良事件的比较住院期间，两组患者均未出现支架内血栓等严重心脏事件及大出血等。出院后平均随访6.7个月，随访期间，两组患者均未有严重心脏不良事件及严重大出血事件。观察组有2例皮肤黏膜出血而药物减量，对照组有1例因胃部溃疡停用阿司匹林。

表2 两组患者治疗一周前后的比较

3 讨论

氯吡格雷与阿司匹林合用已成为冠状动脉支架置入术后的常规抗血小板治疗方案，然而，临床上有相当一部分患者存在氯吡咯雷低反应性，导致心血管事件发生率增加[3]。如何有效降低血小板聚集率，更好预防心血管事件，是临床医生关心的问题。西洛他唑作为抗血小板药物，通过选择性抑制磷酸二酯酶（PDE）Ⅲ的活性，阻碍腺苷酸环化酶（cAMP）的降解、转化，对原发和继发血小板聚集都有抑制作用，已有临床研究显示，冠心病PCI后患者与阿司匹林、氯吡咯雷三联抗血小板治疗后可减少心血管事件率[5]，部分患者有阿司匹林服用禁忌，西洛他唑联合氯吡咯雷双联抗血小板亦可起到良好的抗血小板效应。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血管死亡达21%，可见其治疗作用优于氯吡格雷[5]。

本研究通过经血栓弹力图检测ADP诱导的血小板抑制率进行血小板功能评估，将ADP抑制率＜30%定义为氯吡咯雷低反应性[7]。本研究主要针对氯吡咯雷低反应患者，观察改用替格瑞洛（观察组）及联合西洛他唑（对照组）两种治疗方案，观察其疗效及安全性。研究显示，两组患者在年龄、性别、合并症、用药情况及ADP抑制率等基线资料比较，均无统计学差异，治疗一周后复查血栓弹力图提示治疗后ADP抑制率均明显升高，以替格瑞洛组ADP抑制率升高更为明显。说明针对氯吡咯雷低反应患者，替格瑞洛可更好的抑制血小板聚集。一方面，替格瑞洛起效快，同氯吡咯雷相比，可更快达到有效抗血小板聚集作用，避免因CY92C19基因多态性导致的氯吡咯雷低反应性，且RESPND[8]研究证实，替格瑞洛可有效改善氯吡咯雷低反应性，有效降低冠状动脉支架血栓事件发生。其次，针对因费用因素拒绝服用替格瑞洛患者，且PCI术后氯吡咯雷低反应患者，联合使用西洛他唑仍不失为一种好的选择。有研究显示，联合西洛他唑在内的三联抗血小板聚集治疗对氯吡咯雷低反应性的患者疗效可能优于高剂量氯吡咯雷治疗的患者[9]。

PLATO[5]研究结果显示，在安全性方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组的主要出血发生率相似（11.6% vs. 11.2%，P=0.43）。Tamhane等[10]的三联抗血小板治疗的安全性进行荟萃分析同样表明，出血事件对比双联抗血小板治疗无明显差异。

综上所述，针对ACS行PCI治疗后氯吡格雷低反应患者，改用替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板可有效抑制血小板聚集，如患者不愿意自费服用替格瑞洛，加用西洛他唑同样有效。本研究样本量少，随访时间相对短，可加大样本量及延长随访时间进一步观察其疗效及安全性。

[1] Behan MW,Chew DP,Aylward PE. The role of antiplatelet therapy in the secondary prevention of coronary artery disease[J]. Curr Opin Cardiol,2010,25(4):321-8.

[2] Gurbel PA,Antonino MJ,Tantry US. Recent developments in clopidogrel pharmacology and their relation to clinical outcomes[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol,2009,5(8):989-1004.

[3] Gurbel PA,Antonino MJ,Bliden KP,et al. Platelet reactivity to adenosine diphosphate and long-term ischemic event occurrence following percutaneous coronary intervention: a potential antiplatelet therapeutic target[J]. Platelets,2008,19:595-604.

[4] Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med,2009,361 (11):1045-57.

[5] Bong-Ki Lee,Seung-Whan Lee,Seong-Wook Park,et al. Effects of Triple Antiplatelet Therapy (Aspirin, Clopidogrel, and Cilostazol) on Platelet Aggregation and P-Selectin Expression in Patients Undergoing Coronary Artery Stent Implantation[J]. Am J Cardiol,2007, 100(4):610-4.

[6] 葛均波,徐永健. 内科学.第8版[M]. 北京:人民卫生出版社,2013:236.

[7] Sambu N,Radhakrishnan A,Dent H,et al. Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis: observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis (CREST) registry[J]. Heart,2012,98(9):706-11.

[8] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al. Response to tieagTelor in clopidogrel nonresponders and respenders and effect of switching therapies: the RESPOND study[J]. Circulation,2010,121(10):1188-99.

[9] Lee GY,Hahn JY,Lee SY,et al. Adjunctive cilostazol versus high maintenance dose of clopidogrel in patients with hyporesponsiVeness to chronic clopidogrel therapy[J]. Yonsei Medical Journal,2013,54(1): 34-40.

[10] Tamhane U,Meier P,Chetcuti S,et al. Efficacy of cilostazol in reducing restenosis in patients undergoing contemporary stent based PCI:a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. EuroIntervention, 2009,5(3):384-93.

本文编辑：阮燕萍

Clinical efficacy and safety of different antiplatelet drugs in acute coronary syndrome patients receiving percutaneous coronary intervention with low clopidogrel response

BAI Yan-yan*, SHI Jun, LIU Cheng, LIU Xinbing, XU Qi-tan, FENG Liu-liu.*Department of Cardiology, Shidong Hospital of Shanghai City, Shanghai, 200438, China. Corresponding author: FENG Liu-liu, E-mail: ss-0630@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of two different antiplatelet agents in patients with low clopidogrel response after percutaneous coronary intervention (PCI) in acute coronary syndromes (ACS).Methods120 ACS patients in ShiDong hospital with ADP (Adenosine diphosphate) inhibition rate less than 30% by thrombelastography from Dec.2014 to Feb.2016 were enrolled (63 males and 57 females with an average age of 68.03±4.93 years) and randomly divided into two groups: 60 patients in observation group received aspirin (100mg daily) and ticagrelor (90 mg twice daily); and 60 patients in control group received aspirin (100 mg daily), clopidogrel (75 mg daily) and cilostazol (50 mg twice daily). Thrombelastography was performed one week after treatment, and the platelet ADP inhibition rate was evaluated in both groups. The patients were followed up for an average of6.7 months. The adverse events such as bleeding, dyspnea, stomach discomfort, cardiac death, acute myocardial infarction, stent thrombosis and re-intervention or coronary artery bypass grafting were observed.ResultsThere was no significant difference between the two groups in age, sex, comorbidity, drug combination and ADP inhibition rate (P＜0.05). Thrombolysis after one week of treatment showed that the inhibition rate of ADP was significantly higher than that before treatment (P＜0.01). The inhibitory rate of ADP was (56.78±8.42) %, which was higher than that of the control group (43.28±6.24) % (P＜0.05). No serious adverse cardiac events and major bleeding events occurred in either group (P＞0.05). There were two patients in the observation group who had a reduction in the amount of mucosal haemorrhage, and one in the control group discontinued aspirin because of gastric ulcer.ConclusionTwo treatments were effective and safety in ACS patients receiving PCI with low clopidogrel response. The treatment effect of Tigreilol was better.

Acute coronary syndrome; Ticagrelor; Cilostazol; Low clopidogrel response; Thrombelastography

R541.4

A

1674-4055(2016)12-1491-03

1200438 上海,上海市杨浦区市东医院心血管内科

冯六六,E-mail:ss-0630@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.22