陈云蛟 综述，苏新良审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

老年乳腺癌的治疗现状

陈云蛟 综述，苏新良△审校
（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

乳腺肿瘤；受体，雌激素；药物疗法，联合；综述

老年乳腺癌已经成为一个重大的公共卫生问题，尽管已经努力防止其发生，但大多数国家老年乳腺癌的发病率持续增加，在未来20年该病发病率也会进一步上升［1］。究其发病率增加的主要原因考虑以下几点：（1）月经初潮年龄降低；（2）初次怀孕的年龄上升；（3）更少的生育，较短或者不进行母乳喂养；（4）较晚的绝经年龄；（5）遗传性乳腺癌的影响；（6）与年轻患者相比老年人基础疾病多［2］。老年人对手术、化疗等耐受力较差，相应的治疗难以得到有效实施，但老年乳腺癌也具有侵袭性低，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阳性率高及人类表皮生长因子受体2（HER 2）低表达等特点［3］。老年乳腺癌的诊治过程中要注意结合肿瘤的分期、肿瘤生物学特性及患者的实际健康情况选择合适的治疗方案，制订一个既能根治肿瘤又能给患者带来伤害最小的治疗方案。本文就老年乳腺癌的各种治疗方式及现状作一个简要综述。

1　外科手术

抛开年龄不谈，治疗必须考虑的就是最佳疗效。在外科治疗方面，老年患者和年轻女性的治疗原则是相似的，高龄不应该成为治疗的一个限制性因素。但老年人基础疾病多，麻醉耐受和手术打击能力较年轻人弱。术后并发症多，目前手术方式仍没有统一意见。目前美国65岁以上老年乳腺癌患者预期寿命较之前明显增加，除了远处转移的老年乳腺癌患者，其余患者更容易死于其他伴随疾病［4］，故对患者选择根治手术或局部手术，应该严格考虑患者的身体状况及预期寿命。乳癌患者腋窝淋巴结区的播散是一个影响治疗的主要预后因素。有研究显示进行了腋窝淋巴结区清扫的患者生存期更长，未行清扫的患者没有显示出生存获益［5］，美国外科学院肿瘤研究组随机前瞻性临床研究比较了T1～T2期侵袭性乳腺癌患者行腋窝淋巴结区清扫和未行清扫淋巴结的情况，研究显示平均随访6.3年后淋巴结清扫组肿瘤复发率更低，复发率约为0.4%，未清扫的一组是0.9%，但两组之间并没有生存差异［6］。林燕等［7］研究认为扩大切除手术简单、耐受性好、术后恢复快，生活质量较高，提示局部扩大切除手术治疗没有明显腋窝淋巴结转移的老年乳腺癌是安全可行的。而对于临床分期稍晚的老年患者倾向于根治性手术，但仍需要结合患者身体状况和患者及家属的意愿，如果病期较晚且伴随疾病多、身体条件差、可能影响生存的非肿瘤性疾病，那么根治性手术则不是必需，扩大切除手术也能达到良好的局部控制。

2　辅助性化疗

老年乳腺癌化疗迄今为止缺乏较有力的循证医学证据，老年人对化疗的耐受力下降，多数患者不能接受标准化疗周期，很多临床医生对老年患者并不进行化疗。一项牛津大学的研究显示，对70岁以下的患者而言，综合化学疗法在生存率及病情缓解方面有明显获益，但对70岁以上患者的作用似乎在降低［8］。但对于三阴性乳腺癌或病理高级别、激素受体低表达或者淋巴结转移较多的患者仍然应该考虑化疗［9］。但对于三阴性乳腺癌或病理高级别、激素受体低表达或者淋巴结转移较多的患者仍然应该考虑化疗［10］，对于化疗药物的选择Giordano等［10］在65岁以上的乳癌患者中进行了一项随机对照临床试验，目的是证实卡培他滨相较于标准化疗（CMF：环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶或阿霉素和环磷酰胺）的非劣效性。结果显示就无复发生存率和总生存率而言，卡培他滨劣于标准化疗［3年无复发生存率分别为68%和85%；相对危险度（HR）为2.09，P＜0.001，3年总生存率分别为86%和91%；HR为1.85，P=0.02］。Muss等［11］对单药卡培他滨与标准化疗方案的对比也证实以上结论，故在考虑患者身体承受状况下应尽量选用标准化疗方案。

新辅助化疗目前在乳腺癌的辅助治疗中已经得到广泛应用。老年乳腺癌患者从新辅助化疗中获益较年轻患者低，生存率和缓解率低于年轻患者，但其中ER阴性患者优于ER阳性患者［12］。美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组B27研究提示新辅助化疗方案时增加紫杉醇能够使聚合酶链反应率显著提升［13］，新辅助化疗的应用可以增加手术率及患者的生存率。无论是化疗还是新辅助化疗，都应结合患者临床分期、分子分型、预期寿命及自身身体状况，选择毒性较小又能使患者最大获益的方案。

3　放疗

现在接受辅助性放疗的老年患者比例正在逐年增加。同样的，行保乳术而未做放疗的患者人数也在增长。但由于临床实验较少有老年患者参加，患者接受局部治疗的资料是有限的。在2011年，牛津大学有研究发现，虽然对低复发风险老年患者化疗的绝对获益看起来比较小，但在保乳手术治疗后辅助性放疗可以使所有组别中首次复发风险减半［14］。早期乳腺癌试验协作组分析了10 801例10年复发和15年死亡病例，发现保乳术放疗能将10年复发风险从35%降至19.3%，15年死亡风险从42.5%降至25.2%，虽然年轻患者获益较大，但60～69岁患者绝对复发风险从28.3%降至14.2%，＞79岁患者从17.7%降至8.8%［15］，由此可见如果患者身体条件允许，对保乳术后患者行放射治疗还是有必要的。

王淑莲［16］认为，改良根治术后对状态良好的高危患者（T3～4，N2～3）应予以放射治疗，但在对老年乳腺癌患者行放射治疗前，应该充分考虑放疗后的并发症，如放射性肺炎、胸壁疼痛及上肢水肿等，综合患者预期寿命予以进行。

4　辅助性内分泌治疗

虽然可以取得的涵盖70～75岁女性患者的资料很少，但可以确定辅助性内分泌治疗适合于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者。老年患者体征弱，常伴随多种并发症，内分泌治疗作为一种有效、低毒的治疗手段更适合老年乳腺癌患者［17］。一篇包括3 700名女性的早期乳腺癌临床合作试验的meta分析显示，对于70岁以上女性而言，使用他莫昔芬治疗可以减少28%的复发率，降低21%的死亡率［18］。一项乳腺国际组织开展的临床Ⅲ期随机双盲实验在激素受体阳性的绝经后女性乳癌患者中，根据不同处理分成4组进行内分泌治疗5年后进行观察（第1组：仅用来曲唑；第2组：他莫昔芬治疗后序贯来曲唑；第3组：仅用他莫昔芬；第4组：来曲唑治疗后序贯他莫昔芬），结果显示在中位生存期25.8个月后，总共随访了8 010名女性患者，其中第1组有351例患者发生不良事件，第2组有428例。在5年生存期方面，第1组无疾病进展生存期的比例为84.0%，第2组为81.4%。在并发症方面，统计包括静脉血栓塞，子宫内膜癌和阴道出血等在内的疾病，发现第2组并发症更常见。另一方面，患者在获得来曲唑治疗后更容易发生高血脂及高胆固醇症心血管疾病和骨折［19］。一项阿那曲唑，他莫昔芬单用或联合实验显示，在一群65岁以上（70岁以上仅占约27%）老年女性患者中比较了阿那曲唑和他莫昔芬治疗情况，发现在5年生存率方面，与他莫昔芬复发率（12.5%）相比，阿那曲唑复发率（9.7%）更显优势，但是两组的总生存期没有明显差异，亚组分析显示阿那曲唑对于没有接受辅化和有淋巴结转移的患者是有获益的［20］。美国国立综合癌症网络建议对于70岁以上且雌激素受体阳性的患者，应当首先考虑内分泌辅助治疗。内分泌治疗毒性较小，且由于老年乳腺癌患者具有的特殊生物学特性（ER、PR阳性率较高，HER2/neu表达下降），对内分泌治疗较为敏感。临床应该强调内分泌治疗对老年乳腺癌的重要性。ER/PR（+），肿瘤进展缓慢、术后无病生存期较长、骨转移及不适合化疗的患者均可首选内分泌治疗。对于不能进行芳香化酶抑制剂的患者仍可考虑他莫昔芬治疗，但对于绝经后复发转移乳腺癌，内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂［21］。

5　抗HER2　治疗

HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子［22］。70岁及以上的女性患者中，肿瘤过表达HER2的概率一般为7%～20%［23］。曲妥珠单抗是我国使用最普遍的靶向药物。目前关于老年患者中使用曲妥珠单抗治疗后的疗效和耐药性的资料仍然稀少。已经有多个临床试验显示曲妥珠单抗可以降低复发风险，延长无病生存期，降低死亡风险［24］。辅助性曲妥珠单抗的临床试验显示随着年龄的增长心血管事件的发生率也在增加，密切的心脏监控和随访是必需的。一项有9 535名患者参与的大样本研究显示，从2 203名接受过曲妥珠单抗治疗的患者中找出中位年龄在70岁左右的患者，与其他年龄患者相比（18.9%）发现有29.4%的患者进展成了充血性心力衰竭（P＜0.001）［25］。故在对老年患者使用该药物前要有详细的心脏功能评估。

乳腺癌是一种老年女性的常见病。老年乳腺癌患者需要特殊并且合适的管理治疗模式，因此，在用药治疗前先进行老年心身评估测试的实践体系是很重要的，需要依据患者的一般情况及肿瘤分级分期制订相应的个体化方案。在临床工作中应不断学习总结，提高对老年乳腺癌的认识以达到延长该类患者生命及提高生活质量的目的。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.027

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1009-5519（2016）08-1198-03

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（2015-12-16）