刘东全，黄平 综述，黄平审校（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆400016）

多学科团队在结直肠癌肝转移中的应用现状

刘东全，黄平 综述，黄平△审校
（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆400016）

结直肠肿瘤/病理学；肝肿瘤/继发性；医院/组织和管理；综述

在世界范围内，结直肠癌位于男性恶性肿瘤发病率的第3位，死亡率的第4位，位于女性恶性肿瘤发病率的第4位，死亡率的第3位［1］。约半数患者会发生结直肠癌肝转移（colorectal cancer livermetastases，CRLM），肝转移已超越结直肠癌本身成为患者死亡的最主要原因。多学科团队（multidisciplinary team，MDT）作为一种新兴的疾病管理模式经过近20年的发展现已逐渐成熟，在CRLM的诊断、治疗、管理和随访中发挥重要作用，甚至使部分患者获得治愈可能，显著改善了患者的预后［2］。

1　MDT的重要性

MDT追求对肿瘤全局观的认识和对疾病最优化的管理。Lordan等［3］在一项前瞻性对照研究中指出，MDT能显著改善患者总生存期（Overall Survival，OS）（3.6年和2.6年，P=0.000 1）。MacDermid等［4］发现对于Dukes C分期的患者，MDT能改善患者的预后（3年生存率：66% 和58%，P=0.023），MDT也是影响其生存的独立预后因素（P=0.044），并且MDT使更多的患者术后愿意进行辅助化疗（P=0.000），MDT也增加了患者术前用MRI来分期的比例。Homayounfar等［5］近年的一项研究表明不同科室医生在相同患者的治疗方案选择上存在相当大的差异，而予以教育干预后，医生决策的前后对比也有差异，这是由于肿瘤疾病本身的复杂性和涉及多个学科所致，也说明了MDT对于肿瘤患者的重要性。Spolverato等［6］也认为MDT讨论在CRLM患者的治疗中起关键作用。很多患者因其自身疾病的复杂性和特殊性必须要MDT的指导。我国自2005年引进MDT，获得了巨大成功，使转移性结直肠癌的5年生存率由15%提升至31%［2］。上海中山医院通过MDT成功使86例初始不可切除的CRLM患者转化成功，达到与初始可切除的患者相仿的预后（P＞0.05）［7］。2013年我国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南也强调了MDT的重要性，并建议所有CRLM患者均应进入MDT治疗模式［8］。

2　MDT在病情评估中的应用

MDT能为患者提供精确的疾病分期和诊断［9］。最新的多学科国际共识也认为所有CRLM的患者都应由MDT来评估［10］。

2.1影像科影像科医生可帮助临床医生明确原发灶和转移灶的部位、数目、大小、浸润深度和范围、淋巴结情况、与周围血管或主要脏器的关系、与系膜筋膜的关系、化疗前后的疗效对比、肝脏无肿瘤部分的情况及肝体积的估算，还可发现微小的转移灶及进行准确的鉴别诊断，从而帮助临床医生将患者进行分类管理［11］。化疗前影像科医生可通过增强CT来初步评估病情，术前借助MRI帮助外科医生发现小于1 cm的转移灶［10］，利用正电子发射计算机断层显像（PET-CT）可有效筛查肝外的隐蔽转移灶［12-13］。

2.2肿瘤外科外科医生可对转移灶的可切除性、手术时机和手术方式的选择做出准确判断。Goyer等［14］曾报道在其收治的115个未经治疗的CRLM患者中，其中40%的患者被评估为可切除，并且成功施行了根治手术。

2.3肿瘤内科肿瘤内科医生对于患者是否需要行新辅助化疗或辅助化疗、化疗方案的选择、化疗周期的长短、化疗剂量的计算、靶向药物的应用、肿瘤生物学行为的判断等方面能给予专业的意见。

2.4其他科室放疗科、介入科、病理科等对于患者病情的准确评估也有重要作用。

3　MDT在治疗中的应用

肿瘤患者病情的复杂性和异质性决定了其治疗方案需因人而异，结合患者特点为其制订个性化的治疗方案也是MDT工作的重要内容之一［15-16］。MDT有助于CRLM患者最优化的治疗手段及其先后顺序的选择［9］。

3.1手术手术仍是治疗CRLM最有效的手段［9］。但初诊时只有极少数的患者可以手术切除［10］。随着现在MDT对Ⅳ期患者手术必要性的强调及可切除的标准的改变，有更多的患者可选择手术治疗，但最终决定是否手术需MDT讨论后决定［6，17-18］。Wesselmann等［19］在其文章中指出原发灶和转移灶更高的切除率证实了MDT的作用。原发灶与转移灶的处理顺序也影响患者的预后。传统的先处理原发灶再处理转移灶的治疗策略，其长期预后并不理想，因而催生出了许多其他的治疗策略，如同时切除原发灶和转移灶、肝转移灶优先手术策略等，具体选用何种治疗策略需要由MDT讨论后根据患者具体情况制订个性化治疗方案［20-23］。虽然手术显著改善了患者预后，但肿瘤复发仍很常见，对于更低的复发率和更高的切除率的追求也是促使MDT产生的原因之一［24］。对于复发的患者，只要有机会可反复手术治疗，Wicherts等［25］回顾了1990～2010年的1036例CRLM患者，共进行了1454次肝转移灶切除术，反复肝切除的术后并发症与首次肝切除术相比无显著差异（34.3%vs.27.1%，P=0.069），且在首次术后3年OS（76%vs.54%，P＜0.05）上及5年OS（58%vs.45%，P＜0.05）上均有显著获益。但治疗决策最好由MDT讨论后决定［17，26］。

3.2新辅助化疗新辅助化疗可改善患者的无进展生存期［HR 0.77（95.66%CI 0.60～1.00）；P=0.041］［27］及降低复发率［17］，并且可治疗早期的微转移灶、评估肿瘤对化疗的敏感性及指导后续化疗。但化疗可增加围术期并发症的发生率［20，27］，且新辅助化疗期间疾病有可能继续进展，使原本可切除的病例转变成不可切除的病例，在EORTC 40983试验中，有7%的患者在新辅助化疗期间由于疾病进展而失去手术机会，而且其后续的研究也表明新辅助化疗并没有改善患者的OS（61.3个月和54.3个月，P＞0.05）［28］。2014年Zhu等［29］发表了一项回顾性研究的结果，他们将2000～2010年466例可切除的CRLM患者分为新辅助化疗组（121例）和未进行新辅助化疗组（345例），两组患者的5年生存率没有显著差别（52%和48%，P＞0.05），新辅助化疗没有增加死亡率（1.7%和1.2%，P＞0.05）或并发症发生率（33.9%和25.8%，P＞0.05）的风险。他们又根据原发肿瘤T4分期、≥4个转移灶、转移灶最大直径大于或等于5 cm、癌胚抗原大于或等于5 ng/mL等独立的预后因素，将患者分为低危组（0～2分）和高危组（3～4分）。低危组没有从新辅助化疗获益［5年生存率（64%和57%，P＞0.05）］，高危组可从新辅助化疗中获益［5年生存率（39%和33%，P=0.028）］。目前对于可切除的CRLM患者能否从新辅助化疗中获益仍有争议［24］。Jones等［30］建议将CRLM患者分成3组来管理，第一组：转移灶很容易切除，应立即手术，术后予以辅助化疗；第二组：转移灶潜在可切除或切除后有高复发风险，这组患者在术前应予以合适的新辅助化疗；第三组：转移灶不可切除但仅有肝脏转移，这组患者应选择最有效的化疗争取转化为可切除的患者。Khan等［17］认为是否行新辅助化疗，必须在充分考虑患者肿瘤的生物学行为、以前对化疗的反应程度、肝转移灶出现的时间、是否合并基础疾病及外科专家的意见等因素后由MDT讨论后决定。

3.3转化治疗Wein等［31］早期的研究发现姑息性化疗可使部分肿瘤降期，甚至有11%的患者可获得切除肿瘤的机会，从而达到长期生存的可能，但这些决策需由紧密联系的多学科合作来实现。Adam等［32］早前的研究也表明以奥沙利铂为基础的化疗方案可使13%的初始不可切除患者转化为可切除。Lévi等［33］最近进行了一项研究，他们对64例CRLM初始不可切除的患者应用伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶3种药肝动脉灌注化疗联合应用西妥昔单抗进行转化治疗，每3个周期进行1次MDT讨论来讨论其可切除性，最后64名患者中有19名（29.7%）达到了R0-R1切除（95%CI18.5～40.9），他们将转化成功率由传统药物的15%提升到30%。Malik等［34］的一项回顾性研究发现，通过MDT讨论后运用西妥昔单抗联合化疗使60例初始不可切除的CRLM患者中的29例（48%）转化成功，并进行了R0-R1手术切除。靶向药物在转移性肿瘤的疾病控制中起了巨大作用，甚至使晚期患者获得手术机会，靶向药物的使用应在MDT讨论后决定［35］。

3.4局部治疗对于肝转移灶不可切除的患者，局部治疗如射频消融、肝动脉灌注化疗、放疗、生物治疗等也是限制疾病进展、延长生命的重要治疗手段，同时也是对化疗或手术的一种很好的补充。目前几乎没有相关的Ⅲ期临床试验来比较这些治疗手段，具体选择什么治疗手段也因人而异，需要临床医生对多个学科多种治疗手段的充分了解。对于潜在可切除的患者治疗的目的应是使其转化为可切除的然后行手术治疗，对于不可切除的患者治疗的目标应是追求无病生存期和OS的延长。局部治疗还可作为术中对手术无法切除病灶的一种补充。从多种局部治疗中选择适合特定患者的治疗手段有赖于MDT的共同讨论［26，36］。2014年美国和加拿大发布的肝动脉灌注化疗的专家共识也指出：肝动脉灌注（HAI）应同全身化疗联合应用，特别是对于不可切除的使用一线化疗后疾病进展的CRLM患者，另外HAI也可作为不可切除患者的一线治疗，部分可切除患者也可以使用HAI，但以上决策均应由MDT来制订［37］。

4　MDT在病情管理和随访中的应用

MDT对于所有晚期患者的管理至关重要，许多国家已将MDT写入指南或专家推荐中［8，37-38］。Goyer等［14］在其研究中指出，对于结直肠癌同时性肝转移患者，MDT可以显著减少患者的手术次数和化疗次数。另外对CRLM患者的随访十分重要，这也是MDT团队日常工作的重要组成部分。MDT充分尊重患者及其家属意见，并且注重医患之间的交流沟通；而且MDT有多个学科的专家在场，可为患者各方面的疑问提供最专业全面的解答，因此，患方参与度高，失访率低。另外，现在很多MDT已配备专门的秘书，主要负责会议安排、资料整理和患者随访等工作，这更有利于患者的随访［2］。

5　对MDT的展望

目前对于转移灶是否可切除的标准并没有统一，大多数MDT还依靠于专家经验来判断，各团队之间的标准也千差万别［17］，不便于MDT团队之间的交流和比较。另外由于MDT的概念提出也才20年，现在关于MDT的研究并不是很多，很多中心正处于积累经验和收集数据期间，相信不久将有更多关于MDT的研究数据提出。

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（2015-12-14）