刘伟 综述 张松 审校

(1.上海交通大学医学院，上海200025；2.上海交通大学医学院附属新华医院心血管内科，上海200092)



托伐普坦在心力衰竭治疗中的应用及进展

刘伟1,2综述 张松2审校

(1.上海交通大学医学院，上海200025；2.上海交通大学医学院附属新华医院心血管内科，上海200092)

利尿是心力衰竭患者容量管理最基本的治疗手段，临床常用的有袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，包括呋塞米、托拉塞米、氢氯噻嗪等，这些药物主要通过抑制电解质的重吸收而利尿，因此会导致血清电解质的丢失，以及神经体液机制的激活。选择性血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦(tolvaptan)是一种新型的利尿药物，它通过阻止血管加压素和集合管V2受体的结合，使水通道蛋白-2不能移动到细胞膜表面，抑制尿液的浓缩，在不增加电解质排出的同时发挥利尿效果[1]。现主要综述托伐普坦在心力衰竭临床治疗中的应用及研究进展。

1 血管加压素及其受体拮抗剂

血管加压素由下丘脑合成并储存于垂体后叶，其释放主要受血浆渗透压的调节，并通过三种受体(V1A、V2、V1B)的介导发挥生理作用。V1A受体促进血管收缩，增加后负荷,V1B受体位于垂体前叶，调节促肾上腺皮质激素的释放。血管加压素结合到V2受体并刺激细胞内环磷酸腺苷，导致蛋白激酶A合成和激活以及水通道蛋白-2插入集合管细胞的细胞膜，形成水通道，从而自由水被吸收。在正常情况下，这个作用有助于通过调节自由水的重吸收而保持血浆渗透压在正常范围内[2]。

血管加压素水平在心力衰竭时会出现升高，且升高程度与心力衰竭的严重程度相关，这会导致水潴留以及稀释性低钠血症，已有研究证明不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭，血管加压素水平的升高都可作为病死率增加的独立标志[3]。血管加压素受体拮抗剂最早在20世纪60年代被开发出来，但因为低生物利用度和半衰期较短未能在临床得到应用。1992年后一系列非肽类的V2受体拮抗剂被研发出来，包括考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦、利希普坦(lixivaptan)、萨特普坦(satavaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)，其中考尼伐坦、托伐普坦已在美国被批准上市用于低钠血症的治疗[4]。

2 托伐普坦的相关药理

托伐普坦是一种口服有效的血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻止血管加压素与V2受体的结合，而促进自由水的排泄，在2009年被美国食品和药品管理局批准用于高容量和正常容量的低钠血症治疗，2014年被日本厚生劳动省批准用于多囊肾的治疗。在健康白人志愿者进行的随机双盲安慰剂对照试验显示，在60～480 mg的剂量范围内单次给药后，72 h内累计尿量呈剂量依赖性，但给药后12 h内的尿量在各个剂量组相似，同时血浆醛固酮、肾素及血管加压素无剂量依赖性的增加。通常认为在合适的监测下，15～60 mg的给药剂量是安全的，同时在高剂量时并无重大的安全问题被发现[5]。

在与食物及其他药物的相互作用方面，食物对托伐普坦的药代动力学没有显示出明显的影响，对于不能吞咽的患者，托伐普坦也能安全地经鼻胃管给药。对健康受试者同时给予地高辛或华法林并没有明显的不良药物相互作用[6]，与其他利尿剂如呋塞米、氢氯噻嗪同时口服也是安全的，且患者能良好耐受。托伐普坦的代谢通过细胞色素 3A4(CYP3A4)，相关的试验显示，与CYP3A4抑制剂同时服用会提高托伐普坦的血药质量浓度，延长半衰期，因为缺乏相关的安全剂量的研究，应禁止或避免与CYP3A4抑制剂同时使用[7]。

3 托伐普坦在心力衰竭治疗中的应用及进展

3.1 纠正低钠血症

低钠血症是急性以及慢性心力衰竭患者最常见的电解质异常之一，文献报道其在心力衰竭患者中的发生率为20%，在心力衰竭没有有效控制的患者中则更加普遍[8]。Klein等[3]对因心力衰竭恶化而住院的患者进行的研究显示，入院时血钠偏低的患者需要更长的住院时间，而且出院后60 d内病死率更高，血钠水平可作为心力衰竭患者预后的一个独立预测因子，Rossi等[9]对一项随机双盲安慰剂对照临床试验的分析则显示，对充血性心力衰竭合并低钠血症的患者而言，住院期间血钠水平的升高可以明显降低60 d病死率。心力衰竭患者血钠水平的降低可能与血管加压素水平升高引起的水潴留及排钠利尿剂引起的血钠总量的降低有关[1]，常规的治疗手段对于急性以及慢性的低钠血症疗效有限，且往往患者难以耐受。

Schrier等进行的一项双中心、随机、双盲、安慰剂对照试验入选了448例低钠血症的患者，低钠血症的病因包括心力衰竭、肝硬化及其他原因，其中心力衰竭患者共138例，托伐普坦用量为每日15 mg，研究结果显示托伐普坦相对于安慰剂可有效地提高血钠质量浓度(P<0.001)。一项仅纳入了急性心力衰竭合并低钠血症病例的观察性研究也显示，在标准治疗方案的基础上加用托伐普坦(每日15 mg，口服7 d)可以显著地提高患者的血钠水平(P< 0.02)[10]。

3.2 改善心力衰竭症状

因急性心力衰竭而住院的患者往往表现出一系列的淤血相关症状及体征，比如呼吸困难、水肿、颈静脉怒张，以及相应的影像学表现，因此急性心力衰竭治疗的首要目标是解除肺淤血或者全身性的淤血，而可供选择的主要是利尿，以及必要时的血管扩张药物。虽然这些传统药物可以改善血流动力学，但往往会导致一些不良反应，例如利尿剂，尤其是大剂量使用时，可引起低钠、低钾等电解质异常，神经体液机制激活，肾功能不全，甚至可能增加病死率[11]，而托伐普坦通过与传统利尿剂不同的利尿机制，则有可能在心力衰竭治疗及减少不良事件上发挥作用。

为了研究托伐普坦治疗心力衰竭的疗效，Gheorghiade等[12]设计了EVEREST试验，这是一个随机、双盲、安慰剂对照试验，入选了共4 133例需住院治疗的急性心力衰竭患者，这些患者被分为两组，在标准的心力衰竭方案基础上，治疗组患者同时加用托伐普坦(30 mg/d)治疗，对照组患者则口服安慰剂治疗，试验数据显示，接受托伐普坦治疗的患者相对于对照组呼吸困难缓解更快，缓解比例更高，体质量下降，下肢水肿的改善也更明显，这些差异有统计学意义，且在治疗开始第一天即开始出现差异，并在住院期间持续存在，表明对住院患者在心力衰竭标准治疗基础上加用托伐普坦能改善疗效，且有助于更快更显著地缓解患者的心力衰竭症状。EVEREST试验同时对这些患者进行了平均9.9个月的随访，治疗组及对照组在标准治疗方案基础上至少服用托伐普坦(30 mg/d)或安慰剂60 d，研究结果显示托伐普坦用于心力衰竭的长期治疗对全因死亡率、心血管疾病相关的病死率或住院率既没有有利的，也没有有害的影响[13]。

心力衰竭患者合并肾功能衰竭时治疗具有挑战，因为常规剂量的利尿剂效果下降，而大剂量使用利尿剂则已经证明在患者肾功能明显恶化时会加重肾损伤，使患者预后更差[14]。与之相反，已有一定数量的研究报道托伐普坦用于心力衰竭合并慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的患者可加强利尿效果而不影响肾功能，甚至可减少或减轻肾损伤的发生率。Otsuka等[15]回顾性分析了收治的心力衰竭合并CKD的病例，这些患者CKD分期在4期及以上且接受了托伐普坦治疗，托伐普坦初始剂量为7.5 mg/d，并在2～3 d内加至15 mg/d，分析显示这些患者的尿量有明显的增加，而没有出现血肌酐水平的上升或其他肾功能的恶化，同时数据还显示托伐普坦可能通过减轻淤血而增强了呋塞米的作用。另一项研究则关注了托伐普坦用于急性心力衰竭合并CKD患者长期治疗的影响，共入选了69例急性心力衰竭住院患者，这些患者同时患有严重的CKD，这些患者分为两组，一组接受常规的袢利尿剂治疗，另一组则在袢利尿剂基础上加用托伐普坦，治疗方案持续至患者出院后6个月，随访显示接受托伐普坦治疗的患者与仅接受常规利尿的患者在血肌酐水平、估算肾小球滤过率变化上有明显差异，出现了有利的变化，且再入院率明显下降，显示心力衰竭合并CKD的患者能够从长期口服托伐普坦中受益[16]。

Matsue等[17]则对经过评估有肾功能恶化高风险的心力衰竭患者中托伐普坦的使用进行了研究，研究入选了114例心力衰竭患者，这些患者经过评分系统评估认为有很高的肾功能恶化风险，治疗被分为常规治疗、常规治疗基础上加用托伐普坦两种方案，研究结果显示托伐普坦组肾功能恶化发生率显著低于常规治疗组，研究认为比起常规治疗方案，托伐普坦的使用可以防止心力衰竭患者的肾功能恶化发生。Kimura等[18]则对年龄较大患者中托伐普坦的使用进行了研究，研究入选52例平均年龄(83.4±9.6)岁的急性心力衰竭患者，治疗方案与Matsue等相似，研究结果同样显示托伐普坦可减少年龄较大心力衰竭患者肾功能恶化的发生率。

另一项前瞻性研究则选择了183例收治入监护室的急性心力衰竭患者，这些患者被分为两组，一组接受呋塞米持续静脉滴注利尿治疗，另一组则在呋塞米利尿治疗之外口服托伐普坦，两组患者呋塞米的用量根据患者症状、尿量调整，在患者症状好转后改为口服呋塞米，数据显示托伐普坦可明显减少患者呋塞米的用量，且严重的急性肾损伤发生率、肾功能衰竭发生率有明显减少，对这些患者进行的6个月随访还显示，接受过托伐普坦治疗的患者病死率明显更低，研究者认为托伐普坦可能通过增加肾血流、减少呋塞米用量而减少了急性肾损伤的发生及恶化，保护了肾功能，从而使患者预后得到改善[19]。

传统的利尿剂治疗除了有电解质紊乱、肾功能恶化等不良反应之外，还可能遇到利尿剂抵抗，目前对此的治疗策略包括限制盐的摄入、袢利尿剂持续静脉滴注、与噻嗪类利尿剂联合使用等，但治疗效果往往有限[20]，且如上所述，大剂量的袢利尿剂反而可能加重肾脏的损伤。而托伐普坦利尿机制与传统利尿剂不同，在利尿剂抵抗时仍可能发挥利尿作用。Kinugawa等[21]进行了一项前瞻性、多中心的观察性研究，这项研究入选对象为有液体潴留的心力衰竭且有利尿剂抵抗的患者，已入选1 053例患者进行有效性研究，在每日早晨时予托伐普坦口服一次，通常治疗时间为2周，但可以根据医师判断延长，结果显示与基线相比，这些患者治疗开始后出现了体质量下降以及尿量的增加，且在治疗期间持续该趋势，在治疗的2周里淤血相关症状显著改善，托伐普坦的利尿效果呈剂量依赖性，在给药量分别为3.75 mg/d、7.5 mg/d和15 mg/d时，治疗开始后1 d尿量的增加随着药物剂量的增加而显著增加。这项研究显示了托伐普坦可以作为利尿剂抵抗时的一个可选治疗手段。

当心力衰竭患者出现收缩压持续低于120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或低灌注表现时，一方面病死率会出现上升，另一方面因为重要器官损伤高风险，临床中往往予以正性肌力药物治疗，而这些药物也有可能增加病死率，当心力衰竭患者收缩压<105 mm Hg且有肾功能不全时，治疗这些患者的淤血相关症状非常困难，因为这些患者对传统利尿剂反应欠佳，且可能难以耐受传统的利尿方案[22]。Vaduganathan等[23]对这样的高危患者进行了研究，研究共纳入了759例患者，这些患者有肾功能不全表现且收缩压<105 mm Hg，并有淤血相关症状，这些患者被分为两组，一组治疗方案为标准治疗加托伐普坦口服，另一组为标准治疗加安慰剂口服，结果显示托伐普坦治疗组较安慰剂组在治疗开始后有明显的体质量下降，并可观察到尿素氮水平的明显下降，治疗后第一天患者呼吸困难等症状显著缓解，而同时没有引起明显的收缩压变化，显示对于这些高危患者，托伐普坦可以在不引起血压下降、肾功能恶化的情况下改善患者的症状及控制液体负荷。

3.3 托伐普坦作用效果的影响因素及使用安全性

虽然托伐普坦可以有效地清除自由水而不影响电解质及肾功能，但在托伐普坦相关的临床试验中观察到了一部分患者对托伐普坦反应不佳，部分患者可能出现高钠血症等不良反应，因此托伐普坦作用的影响因素和安全性需要关注。

托伐普坦的作用机制涉及到血管加压素及V2受体、水通道蛋白-2，因此有研究对它们与托伐普坦作用效果的关系进行了研究。Lanfear等[24]对EVEREST试验中3 196例患者血管加压素水平与托伐普坦效果的关系进行了分析，分析显示虽然血管加压素基线水平可以作为病死率的独立预测因子，但并不能预测患者对托伐普坦的反应，更高水平的血管加压素并不意味着更明显的效果，在托伐普坦治疗后血管加压素水平会有上升，但随访并没有发现因此而导致的不利后果。

水通道蛋白-2是位于肾集合管的血管加压素相关水通道蛋白，其在尿液中的水平被认为可作为集合管功能的标志物，Imamura等[25]研究了60例心力衰竭接受托伐普坦治疗的患者，并根据治疗前后尿量的变化分为有反应组及无反应组，测定了血管加压素水平以及尿中水通道蛋白-2的质量浓度，结果显示两组患者血管加压素水平并无明显差异，但有反应组尿中水通道蛋白-2质量浓度与无反应组有统计学差异，研究者进一步分析认为尿水通道蛋白-2质量浓度与血浆血管加压素水平比值≥0.5×103的患者对托伐普坦才有较好的反应。

其他还存在一些因素可能可以用来预测患者对托伐普坦的反应，例如Shimizu等[26]报道尿液尿素氮与血尿素氮的比值可用于识别对托伐普坦有良好反应的患者，Toda等[27]则报道对托伐普坦反应良好的患者肾脏比无反应者更大。

托伐普坦的主要不良反应是口渴、口干以及自由水快速清除引起的高钠血症，EVEREST试验随访显示长期服用托伐普坦高钠血症发生率为1.7%，安慰剂组则为0.5%[13]。对于老年患者以及利尿剂抵抗患者的一些研究显示，在这些患者中高钠血症发生率与托伐普坦治疗起始剂量有关，因此建议在这些患者中托伐普坦以7.5 mg/d为起始剂量[21,28]。

4 进展与展望

托伐普坦在中国已被批准用于心力衰竭、肝硬化等患者，稀释性低钠血症的治疗得到较多的应用，但作为利尿剂用于心力衰竭的治疗则应用较少。托伐普坦作为一种新型的利尿药物，与传统的袢利尿剂相比，其仅作用于水通道蛋白，减少水的重吸收而发挥利尿作用，不增加电解质排泄，不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，避免了袢利尿剂常见的电解质紊乱、肾功能损害等不良反应，而有可能应用于心力衰竭的治疗。目前多数研究肯定了托伐普坦用于心力衰竭治疗的短期疗效，包括症状缓解要快于常规标准治疗、体质量下降及尿量增加更明显。

对于合并CKD、高龄以及肾损伤高风险患者的研究显示，托伐普坦对这些患者可能有肾功能保护的作用，降低了患者肾损伤发生及恶化的概率，对患者还可能有改善肾功能和预后、减少住院次数的长期效果，这些效果的机制尚不完全明确，可能与托伐普坦有效地控制液体潴留、减少袢利尿剂的用量，从而改善、保护肾功能，减少肾损伤有关，具体还需要大样本随机对照试验的研究。另外，对于少量利尿剂抵抗及利尿剂不能耐受患者的研究发现，托伐普坦治疗仍然能安全有效地改善这些患者的心力衰竭症状，增加尿量，提示在标准治疗无效或不能耐受时托伐普坦可以作为一种选择。

总体而言，托伐普坦用于心力衰竭的短期治疗疗效较肯定，可以比常规治疗更快更好地改善患者的症状，而托伐普坦长期疗效尚不明确，现有资料显示CKD、高龄及危重心力衰竭患者也许能够从托伐普坦治疗中获益，包括短期和长期肾损伤的减少、肾功能的改善甚至预后的改善。利尿剂抵抗或不能耐受时也可以考虑托伐普坦治疗。托伐普坦虽较少引起电解质紊乱，但对发生高钠血症风险较高的患者应予小剂量起始。托伐普坦的长期疗效，以及对肾功能的影响及其机制还需要更多更大样本的临床试验证实。

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Application and Progress of Tolvaptan on Treating Heart Failure

LIU Wei1,2,ZHANG Song2

(1.ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China; 2.DepartmentofCardiology,XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

刘伟(1991—)，在读博士，主要从事冠心病研究。Email:stwalanjel@gmail.com

张松(1970—)，主任医师，博士生导师，博士，主要从事冠心病心肌梗死的干细胞治疗、分子基因机制及心脏急重症的研究。Email: Zhs16888@hotmail.com

2016-03-05

2016-04-04