黄艳露　邱伟

510630 广州，中山大学附属第三医院神经科



·综述·

吗替麦考酚酯在神经系统免疫性疾病中的临床应用进展

黄艳露邱伟

510630 广州，中山大学附属第三医院神经科

【摘要】吗替麦考酚酯(MMF)是一种具有免疫抑制作用的抗生素，已被广泛应用于器官移植与风湿性疾病，疗效肯定。近年来，MMF开始被应用于神经系统免疫性疾病，并取得了一定效果。该文就MMF在神经系统免疫性疾病中临床应用的最新进展作介绍，包括多发性硬化、视神经脊髓炎、重症肌无力、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、多灶性运动神经病、特发性炎症性肌病、神经系统结节病。

【关键词】吗替麦考酚酯；神经系统免疫性疾病；不良反应

吗替麦考酚酯 (MMF) 是一种具有免疫抑制作用的抗生素，被广泛应用于器官移植抗排斥，以及风湿免疫性疾病的治疗[1-3]。神经系统免疫性疾病是一类免疫介导的疾病，治疗常规首选糖皮质激素(激素)或传统免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)，然而在常规治疗无效或有禁忌时，可考虑选择MMF替代治疗[4]。近年来，MMF在神经系统免疫性疾病中的临床应用逐渐增多，本文就其临床应用的最新进展作介绍。

一、药理机制

MMF是从青霉属真菌中分离出的具有抗代谢作用的霉酚酸的半合成物，口服吸收后迅速水解为霉酚酸，霉酚酸能高效地、有选择性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，阻断DNA合成，抑制T和B淋巴细胞增殖，进而抑制淋巴细胞聚集及抗体生成，而对大多数非淋巴细胞则无抑制作用，减少了肝、肾、骨髓的不良反应[5]。此外，霉酚酸还能抑制一氧化氮合成酶(iNOS)的表达，而iNOS参与神经组织损伤过程[6-7]。因此，从理论上说，MMF对免疫介导的神经系统免疫性疾病有效。

二、MMF在神经系统免疫性疾病中的临床应用

1. 多发性硬化(MS)

MS是一种常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘病，最常累及部位为脊髓、视神经，其发病机制主要是T淋巴细胞介导的细胞免疫导致不可逆的髓鞘脱失和轴突损伤。

Remington等[8]和Etemadifar等[9]分别进行了前瞻性、双盲、安慰剂对照研究，均采用β干扰素治疗复发缓解型MS(RRMS)，结果显示治疗组与对照组的年复发率、扩展残疾状态量表(EDSS)评分及影像学变化均无统计学差异，此阴性结果不能排除与入组患者为难治或初治患者、样本量小及观察时间短等因素有关。但2007年Vermersch等对RRMS患者进行观察发现，用β干扰素-1a联合MMF(2 g/d)治疗后，患者年复发率、EDSS评分均较治疗前显著降低，MRI增强病灶较治疗前显著减少。近期Pandit等[10]以MMF作为一线治疗药物治疗了40例MS患者，平均治疗24个月后，患者的年复发率较治疗前1年显著下降(0.11vs.0.95)，EDSS较基线水平下降(2.66vs.3.80)。Michel等[11]的研究也显示经MFF治疗后患者的年复发率显著下降，但EDSS无明显变化，大部分患者具有良好的耐受性。

2. 视神经脊髓炎(NMO)

NMO及NMO谱系疾病(NMO spectrum disorder, NMOSD)是以辅助性T淋巴细胞(Th)2介导的、体液免疫为主(NMO-IgG抗体)的中枢神经系统免疫相关性脱髓鞘疾病。

Mealy等[4]回顾性研究了硫唑嘌呤、MMF作为初治免疫抑制剂(至少6月)治疗NMOSD的疗效，结果显示硫唑嘌呤、MMF分别使患者的年复发率降低72.1%、88.2%，无效率分别为53%、36%，部分患者在硫唑嘌呤治疗无效换用MMF治疗后病情得到缓解。Huh等[12]的研究也显示，经MMF治疗6个月后患者的年复发率、EDSS评分均显著降低，既往是否接受过免疫抑制剂治疗对MMF的疗效无影响，且患者对MMF有较好的耐受性。近期，Torres等[13]回顾性研究了不同免疫抑制剂治疗NMOSD的疗效，结果显示MMF可降低患者的年复发率，EDSS评分保持不变。Jeong等[14]的研究显示，以MMF作为初治免疫抑制剂平均治疗NMO患者36个月后，其年复发率、EDSS评分均显著降低，复发时间间隔显著延长。

3. 重症肌无力(MG)

MG是一种由抗乙酰胆碱受体抗体介导、T淋巴细胞依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病。

2008年肌病协作组和Sanders等的研究指出 MMF并不能改善患者肌力，不能减少胆碱酯酶抑制剂的使用剂量，由于激素对MG具有良好的疗效，所以MMF在治疗轻至中度、 乙酰胆碱受体抗体阳性的MG患者上未能显现出优势。2009年Hannish等的小样本研究表明，MMF治疗MG可减少激素的剂量。Hehir等[15]对102例乙酰胆碱受体抗体阳性的患者进行回顾性研究，结果显示，MMF单药治疗6个月后开始有疗效，联合激素治疗12个月后激素可减量，平均治疗24个月后53%患者无需再用激素治疗，但该研究未能得出MMF比激素治疗更有效的结论。最近有学者指出，在美国，MMF被广泛应用于MG患者，其起效快、价格低、不良反应少且易于被患者接受，但有部分学者仍提出异议[16-17]。

4.慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)

CIDP是一种由细胞免疫和体液免疫共同介导的、累及周围神经系统的自身免疫性疾病。

Bedi等[18]发现8例CIPD患者经MMF(2 g/d)平均治疗15.2个月后，其神经功能损伤评分从(72.3土35.0)分降至(37.8土37.0)分，其中6例患者可停止或减少使用其它联合药物(如激素、免疫球蛋白)。意大利的Cocito等[19]分析了不同免疫抑制剂(包括硫唑嘌呤、利妥昔单抗、环磷酰胺、甲氨蝶呤等)在难治性CIDP患者中的疗效，结果显示治疗的总有效率波动于0～36%，其中12例患者接受MMF治疗，有效率为25%，且接受MMF治疗的患者不良反应较其它免疫抑制剂少，但该研究尚不能得出哪种免疫抑制剂对CIDP治疗效果最佳的结论。

5. 多灶性运动神经病(MMN)

MMN主要表现为以远端为主的非对称性、进展性的肢体乏力，感觉神经纤维基本不受累。其病因和发病机制尚未明确，可能与抗神经节苷脂抗体介导的免疫异常有关。有研究显示，激素治疗MMN无效，而大剂量免疫球蛋白及免疫抑制剂治疗MMN有效[20]。

2004年Benedetti等的小样本研究显示，MMF可改善MMN的临床症状并减少静脉用丙种球蛋白(IVIG)的剂量。2007年Piepers等的临床对照研究显示，在IVIG治疗基础上给予MMF或安慰剂治疗MMN，均能提高患者的肌力，在病程与IVIG减量方面两者未见明显差异。Umapathi等[21]的回顾性研究提示MMF并不能改善MMN患者肌力、神经功能及减少IVIG的用量。

6. 特发性炎症性肌病(IIM)

IIM是以对称性近段肌无力、激酶升高以及肌电图示肌源性损害为特征的自身免疫性疾病，主要包括皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎，发病均与T淋巴细胞介导的细胞免疫有关。

2001年Mowzoon等的早期个案报道了MMF可改善IIM患者的肌力。Rouster-Stevens等[22]和Dagher等[23]的回顾性研究显示儿童皮肌炎患者接受MMF治疗后，其皮肤及肌力病变均得到显著改善，且激素可减量。

7. 神经系统结节病(NS)

NS是一种累及神经系统的、以非干酪样坏死性上皮细胞构成的肉芽肿侵犯多器官为特点的自身免疫性疾病，其免疫病理损伤主要与CD4+T淋巴细胞及其细胞因子有关。

2009年Moravan等报道，7例NS患者在使用激素、利昔单抗治疗无效后采用MMF治疗，其中6例达到临床缓解、影像学表现得到改善并可使激素减量。Androdias等[24]的回顾性研究显示，10例NS患者使用MMF治疗后，7例症状得到改善，3例临床和影像学表现明显改善，且激素剂量从平均59 mg/d降至平均6 mg/d，并且未出现严重不良反应。

三、MMF的不良反应

研究显示MMF具有较好的耐受性及安全性，不良反应少，有自限性, 不良反应多在停药及减量后可缓解[12-25]。MMF最常见的不良反应为胃肠道反应，与霉酚酸对胃肠道的刺激作用有关，主要有恶心、呕吐、腹泻、便秘等，一般症状较轻微。另外，因MMF对人体自身免疫细胞和抗体的抑制作用，故可引发骨髓抑制、淋巴瘤、淋巴增殖性疾病和机会性感染，与硫唑嘌呤相比，MMF对骨髓的抑制作用较弱，出现淋巴瘤的概率较低，与环磷酰胺相比，MMF发生机会性感染的概率也较低。MMF的其他不良反应还包括生殖毒性、肝脏损害等[11, 26-28]。

四、小结及展望

综上所述，MMF在MS、NMO、MG的临床应用方面的研究较多，疗效肯定；而有关CIDP、MMN、IIM以及NS的研究则主要为小样本研究及个案报道，疗效不确切，对于采用传统免疫抑制剂治疗无效的患者可考虑使用MMF。MMF作为一种抗代谢类免疫抑制药, 虽然在神经系统免疫性疾病中的应用疗效尚未全部明确，但可以看出其在此方面广阔的应用前景。尽管现仍缺乏大样本、高质量的临床循证医学试验证据, 但相比于其他免疫抑制剂，MMF具有良好的耐受性，因此，对不能耐受传统免疫治疗或治疗效果不佳的患者可考虑单用或加用MMF治疗。在今后的研究中，我们应通过多中心、随机、双盲、对照的方法来观察其远期疗效与安全性，进一步阐明MMF在神经系统免疫性疾病治疗中的疗效。

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Research progress on clinical application of mycophenolate mofetil in neuroimmune diseases

HuangYanlu,QiuWei.

DepartmentofNeurology,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

【Abstract】Mycophenolate mofetil (MMF) is a kind of immunosuppressive antibiotics, which has been widely applied in organ transplantation and treatment of rheumatoid diseases with high clinical efficacy. In recent years, MMF has been utilized to treat neuroimmune diseases and preliminary effect has been achieved. In this paper, recent progresses of clinical application of MMF in the management of neuroimmune diseases, such as multiple sclerosis, neuromyelitis optica，myasthenia gravis, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multifocal motor neuropathy, idiopathic inflammatory myopathy and neurosarcoidosis, were briefly summarized.

【Key words】Mycophenolate mofetil; Neuroimmune disease; Adverse response

(收稿日期：2016-01-03)(本文编辑：洪悦民)

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81471218)

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.002