郭　鹏　介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



Nature Cell Biology：控制前列腺癌进展和转移的代谢总开关

郭鹏介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

前列腺癌；转录共激活因子；PGC1α

最近，来自西班牙的科学家们发现一种参与代谢的转录共激活因子能够抑制前列腺癌进展和转移，为找到对抗前列腺癌的新方法提供了重要方向，这一研究进展在线发表在《自然细胞生物学》杂志上(TORRANOV,VALCARCEL-JIMENEZL,CORTAZARAR,etal.NatCellBiol,publishedonline23May2016；DOI: 10.1038/ncb3357)。

众所周知，细胞发生癌变以及癌症进展一般都会伴随代谢的变化。而一些参与代谢的主要共调节因子能够通过调节转录程序协调多条代谢途径参与癌症进展，因此这些共调节因子可能是调节代谢重编程的关键分子。人们对癌症中单一代谢途径中单个酶分子或几个酶分子的调控进行了大量研究，但是目前对于这些复杂代谢网络在癌症中如何协同调控仍了解的比较少。

在这项最新研究中，研究人员设计了一种生物信息学方法整合分析多个前列腺癌公共数据库的数据，检测代谢相关转录活化因子的表达与肿瘤复发、肿瘤侵袭性的关系，发现转录共激活因子PGC1α在前列腺癌中发生表达下调，并且此现象与疾病进展具有相关性，因此研究人员提出PGC1α可能抑制前列腺癌进展和转移。随后研究人员构建了基因工程小鼠模型，检验PGC1α是否能对抗前列腺癌进展和转移。PTEN是前列腺癌中的重要抑癌基因，在前列腺癌发生过程中频繁缺失，而且在高级别肿瘤和转移肿瘤中主要发生完全缺失。前列腺上皮组织特异性PTEN敲除小鼠是常用的前列腺癌模型，这些肿瘤能重现前列腺癌的很多特征，但不能发生转移。研究人员发现PTEN-/-；PGC1α+/-双基因敲除小鼠发生前列腺癌侵袭、血管入侵和转移，与侵袭性前列腺癌样本中发现的PGC1α单拷贝缺失一致，表明PGC1α缺失是促进前列腺癌转移的重要因素。

体外研究发现，在现有前列腺癌细胞系中，PGC1α表达量都很低。使用强力霉素诱导表达模型发现，PGC1α抑制前列腺癌细胞生长，并且抑制前列腺癌细胞裸鼠移植瘤转移。对诱导表达细胞、基因敲除小鼠肿瘤通过质谱、同位素标记等代谢组学方法研究发现，PGC1α过表达促进脂肪酸过氧化、三羧酸循环等细胞代谢过程，表明PGC1α代谢共调节因子抑制肿瘤进展是基于控制分解代谢与合成代谢的平衡。

由于PGC1α是一种转录活化因子，通常与转录因子结合并调控其转录活性，因此研究人员还从机制上进行了深入分析，他们结合代谢组学和转录组学方法发现PGC1α能够激活雌激素相关受体α(ERRα)依赖性的转录程序，二者协同对细胞代谢重编程，诱导细胞处于一种分解代谢状态，从而抑制癌症转移。研究人员还发现不仅PGC1α与前列腺癌患者的预后、复发相关，PGC1α-ERRα途径的靶基因签名也与前列腺癌的侵袭、预后相关，并且可预测前列腺癌复发风险。由于ERRα在细胞内负责促进过氧化物代谢、线粒体生物合成等生物过程，这些代谢过程可能在前列腺癌症抑制转移。代谢对不同肿瘤的进展、转移的影响不同，本研究的结果表明，使用药物抑制负责合成代谢的酶，改变前列腺癌代谢，可能会抑制前列腺癌转移。

点评：这项研究结合生物信息学分析，组学分析和动物模型等方法发现在代谢中发挥重要作用的转录共调节因子PGC1α能够抑制前列腺癌进展和转移，为开发治疗前列腺癌的新方法提供了重要信息。由于人们已开发了很多靶向各种代谢相关酶的药物，本研究有望很快进行验证，改善前列腺癌治疗。

2016-06-21

郭鹏(1976-),男(汉族),博士,教授,研究方向:泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

R737.11

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10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.017

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