魏 国，梁 杰，李玉鹏，吴琼娅，陈剑锋

作者单位：443000 湖北省宜昌市，三峡大学人民医院骨科

氨甲环酸联合肾上腺素减少单侧全膝关节置换术后出血的有效性及安全性研究

魏 国，梁 杰，李玉鹏，吴琼娅，陈剑锋

作者单位：443000 湖北省宜昌市，三峡大学人民医院骨科

【摘要】目的探讨氨甲环酸(TXA)联合肾上腺素减少单侧全膝关节置换术(TKA)后出血的有效性及安全性。方法按照随机、双盲原则，选取2014年5月—2015年4月在三峡大学人民医院骨科初次行单侧TKA且符合纳入与排除标准的患者96例为研究对象。采用随机数字表法将患者分为试验组(n=48)和对照组(n=48)。试验组向关节腔内注射TXA和肾上腺素；对照组向关节腔内注射TXA。比较两组患者手术时间、术中止血带使用时间、术后3 d血红蛋白(Hb)下降值、术后3 d血细胞比容(Hct)下降值、术后3 d D-二聚体水平、总出血量、术后引流量、隐性出血量、异体输血率、大腿周经变化率、小腿周经变化率、下肢静脉血栓(DVT)发生率、皮下瘀斑面积>1%发生率。随访3个月，观察是否发生症状性DVT。结果术后3个月的门诊及电话随访未发现症状性DVT。两组患者手术时间、术中止血带使用时间、术后3 d D-二聚体水平、异体输血率、DVT发生率比较(P>0.05)。试验组患者术后3 d Hb下降值、术后3 d Hct下降值、总出血量、术后引流量、隐性出血量、大腿周经变化率、小腿周经变化率、皮下瘀斑面积>1%发生率均小于对照组(P<0.05)。结论TXA联合肾上腺素减少单侧TKA后出血的疗效明显且安全。

全膝关节置换术(totalkneearthroplasty，TKA)是治疗终末期膝关节病变的有效方法，可缓解患者疼痛，改善膝关节功能。术后出血则是TKA的主要并发症。有研究发现，单侧TKA的平均出血量为1 450～1 790ml，10%～38%的患者因此出现术后贫血的症状和体征，需要进行输血治疗纠正偏低的血红蛋白(Hb)[1]。众所周知，同种异体输血可能会带来许多严重的后果，包括血源性感染、免疫反应、血管内溶血及输血相关的凝血功能障碍等，同时也增加了患者的经济负担[2-3]。因此，如何降低TKA围术期出血量是骨科医生一直关注的问题。

术中截骨、扩髓会造成术后大量出血，术中止血带的使用虽然可以减少出血，使视野更清晰，但松开止血带以后，会导致纤维蛋白溶解系统的激活，进一步加重术后出血[4]。大量研究已证实，氨甲环酸(tranexamicacid，TXA)作为一种抗纤溶药物，不管是静脉滴注，还是关节腔内注射均可有效减少TKA后出血和输血率；相对而言，关节腔内注射TXA的作用比静脉滴注要显著，并且可以减少静脉血栓形成的风险[5-6]。近年来，也有一些学者主张将稀释后的肾上腺素运用于关节腔内来减少术后出血，但是肾上腺素会有一系列的并发症，如切口皮肤边缘的坏死、血肿、高血压及静脉血栓等[7-8]。因此，介于TXA的抗纤溶作用及肾上腺素收缩微血管减少渗血的作用，本研究组采用前瞻性随机对照研究分析TXA联合肾上腺素对TKA后出血的影响，并进一步评价其有效性和安全性，以指导临床医师用药，减少患者术后出血，加快患者康复进程。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)诊断为单侧膝关节退变性骨关节炎；(2)初次行TKA；(3)年龄≥60岁；(4)术前Hb、血小板计数、凝血功能、双下肢静脉彩超均正常。排除标准：(1)目前正在使用抗凝药物，有凝血功能障碍或对抗凝药物过敏；(2)一般情况差，合并缺血性心脏病、慢性心功能不全、严重的肝肾功能不全等严重基础疾病；(3)有TXA或低分子肝素禁忌证；(4)有血栓形成倾向(恶性肿瘤、神经血管病或血栓栓塞病史等、支架植入术后)。

1.2一般资料按照随机、双盲原则，选取2014年5月—2015年4月在三峡大学人民医院骨科初次行单侧TKA且符合纳入与排除标准的患者96例为研究对象。其中男31例，女65例；年龄60～85岁，平均年龄(65.8±6.8)岁。采用随机数字表法将患者分为试验组(n=48)和对照组(n=48)。本研究通过三峡大学人民医院伦理委员会审批通过，所有患者知情同意。

1.3研究方法

1.3.1手术方法手术由同一组关节科医师完成，采用常规TKA操作步骤，选择后稳定型GenesisⅡ骨水泥型假体(施乐辉有限公司，美国)。全身麻醉下上止血带后手术，压力设定为患者收缩压+110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，采用髌旁内侧关节囊入路。手术操作完成，放置引流管，缝合切口，弹力绷带加压包扎后松止血带。试验组在缝合关节囊后松止血带前通过引流管向关节腔内注射溶于50 ml 0.9%氯化钠溶液的TXA(1 g)和肾上腺素(0.25 mg)；对照组向关节腔内注射溶于50 ml 0.9%氯化钠溶液的TXA(1 g)。

本研究创新点：

现国内外研究主要集中探讨氨甲环酸的不同用药方式和剂量对全膝关节置换术(TKA)后出血的作用，但很少有人研究氨甲环酸联合肾上腺素用药的作用效果。TKA后出血是影响患者术后康复的主要因素，本研究采用双盲随机方法研究氨甲环酸联合肾上腺素对减少TKA后出血的效果，取得了较好的疗效，并且证明比单独用药的效果要显著，这对减少TKA围术期出血的临床用药具有指导意义。

1.3.2术后处理两组患者术后均夹闭引流管4 h后自然引流，术区冰敷6 h，加压包扎24 h，术后48 h拔除引流管。术后12 h皮下注射低分子肝素钙5 000 U，1次/d，至术后15 d。当Hb<80 g/L时或合并贫血症状时输入异体血纠正Hb至80 g /L以上。麻醉苏醒后开始踝关节活动，进行肌肉等长收缩锻炼，协助患者进行膝关节主动功能锻炼；2～3 d后在助行器辅助下下地行走；术后14 d拆线。

1.4观测指标包括手术时间、术中止血带使用时间、术后3 d Hb下降值、术后3 d血细胞比容(Hct)下降值、术后3 d D-二聚体水平、总出血量、术后引流量、隐性出血量、异体输血率、大腿周经(于髌骨上10 cm测量)变化率、小腿周经(小腿最长周经)变化率、下肢静脉血栓(DVT)发生率、皮下瘀斑面积>1%发生率。总出血量=术前血容量×(术前Hct-术后Hct)；术后引流量=伤口引流量+纱布垫称重的增加净重；隐性出血量=围术期总出血量-显性出血量；大(小)腿周经变化率=〔术后3 d大(小)腿周经-术前大(小)腿周经〕/术前大(小)腿周经，周经变化率反映了关节肿胀或萎缩的程度。术后7 d或患者出现下肢明显肿痛、高度怀疑深静脉栓塞时，行彩色多普勒超声检查明确有无DVT形成，术后3个月内通过门诊及电话随访判断是否发生症状性DVT。

2结果

2.1一般情况术后两组患者均无切口感染、延迟愈合，无术后心脑血管并发症及死亡，患者均于术后14 d拆线，切口Ⅰ期愈合。术后3个月的门诊及电话随访未发现症状性DVT。两组患者性别、年龄、体质指数(BMI)、Hb、Hct、D-二聚体水平、大腿周径、小腿周径比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2观测指标比较两组患者手术时间、术中止血带使用时间、术后3 d D-二聚体水平、异体输血率、DVT发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组患者术后3 d Hb下降值、术后3 d Hct下降值、总出血量、术后引流量、隐性出血量、大腿周经变化率、小腿周经变化率、皮下瘀斑面积>1%发生率均小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

3讨论

TKA围术期大量出血被越来越多的医生和患者重视，出血量过多不仅会延迟术后康复，增加围术期心血管并发症发生风险，而且需要接受异体输血，会引发免疫反应或各种传染性疾病，同时也增加患者的住院费用和住院时间[5,9]。既往研究显示，止血带、术中电刀及双极电凝、术后引流管的夹闭及抗纤溶药物、术后弹力包扎及关节置换处冰敷等多种方法被运用于TKA中以减少围术期出血量和输血量，虽然这些方法起到了一定的效果，但仍达不到临床医师的期望值[5,10-11]。TXA作为一种抗纤溶药物，能够竞争抑制纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，防止其激活，达到抑制纤维蛋白溶解的作用[12]。目前，TXA在减少TKA后出血的作用已得到了众多学者的认同，其主要使用方法是通过静脉滴注和关节腔内注射[13]。傅德杰等[14]发现，TXA能够有效减少TKA后出血量，降低输血率和输血量，且并未增加术后深静脉血栓及肺栓塞的发生率。Hamlin等[15]通过比较静脉滴注TXA和关节腔内注射TXA发现，2种给药途径均可有效减少术后出血量、降低输血率、改善患者的一般情况并维持血流动力学稳定，但关节腔内注射TXA的作用较明显，并且避免了静脉滴注可能带来的静脉血栓、肺栓塞风险。同样，Sarzaeem等[16]比较了静脉滴注、关节腔冲洗和通过引流管注射关节腔内3种方法的疗效，发现3种方法均能减少术后Hb下降值、术后引流量和输血率，并且通过引流管注射关节腔内的方法减少术后引流量的作用较为显著。因此，本研究采用通过引流管向关节腔内注射的给药方式，来探讨TXA联合肾上腺素在初次单侧TKA中的有效性及安全性。

本研究结果显示，试验组术后3 d Hb下降值、术后3 d Hct下降值、总出血量、术后引流量、隐性出血量小于对照组，且两组异体输血率无差异。表明TXA联合肾上腺素减少单侧TKA后出血的作用要比单用TXA强，特别是减少术后引流量及隐性出血量的作用较显著，但TXA联合肾上腺素并未降低异体输血率，这可能与本研究患者总出血量较低及研究选择的输血标准不同有关。试验组皮下瘀斑面积>1%发生率低于对照组，提示TXA联合肾上腺素可以明显减少隐性出血量。既往研究中，TXA和肾上腺素分别单独使用于关节腔内，均可降低TKA后出血量和输血率，并没有增加DVT、伤口感染及延迟愈合等并发症发生风险[2,6-8,13-17]。肾上腺素作为一种血管活性药物，不仅具有收缩外周血管的作用，而且还可以通过α2-肾上腺素受体促进血小板的聚集，达到止血的作用[18]。具有抗纤溶作用的TXA运用于关节腔内还可以促进血液凝固，稳定血凝块，再加上肾上腺素收缩微血管的作用，可延长TXA的作用时间，从理论上讲其具有协同作用，联合用药减少TKA后出血的疗效要比单独用药显著[17,19-20]。本研究也佐证了这一点，同时试验组大腿周经变化率、小腿周经变化率小于对照组，说明TXA联合肾上腺素可减少术后患肢肿胀，有利于术后的康复训练。Gao等[19]在不放置引流管的情况下，通过向关节腔内注射TXA及肾上腺素和单独使用TXA来探讨其TKA后的止血疗效，联合用药组术后总出血量、隐性出血量明显小于单独用药组，可明显减轻术后肿胀，两组输血率无差异，本研究结果与之相似。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为χ2值；BMI=体质指数，Hb=血红蛋白，Hct=血细胞比容

表2　两组患者观测指标比较

注：a为χ2值；DVT=下肢静脉血栓

TKA后使用TXA联合肾上腺素的安全性主要考虑是否会增加DVT形成的风险。本研究结果显示，两组DVT发生率无差异，术后3个月的门诊及电话随访未发现症状性DVT，提示TXA联合肾上腺素不会增加DVT形成的风险。本研究结果显示，术后两组患者均无切口感染、延迟愈合，无术后心脑血管并发症及死亡，患者均于术后14 d拆线，切口Ⅰ期愈合，提示TXA联合肾上腺素并未增加心脑血管疾病、切口感染、延迟切口愈合及皮肤边缘坏死等并发症发生风险。此外，两组术后3 d D-二聚体水平无差异，也提示TXA联合肾上腺素不会增加血栓形成的风险。

本研究的主要局限性：(1)本研究纳入的样本数量较少，未进行长期的随访和术后关节功能评分。(2)由于费用的限制，随访期间并未采用彩超等客观检查方式来判断DVT的发生情况，而是根据临床症状来判断的，这在一定程度上会影响结果的可靠性。(3)国内外对于TXA和肾上腺素的用量没有达成共识，是否有最佳的安全使用剂量，使减少术后出血的作用达到最大化，本研究无法得到证实。

综上所述，在松止血带前通过引流管向关节腔内注射TXA与肾上腺素比单用TXA的疗效要明显，能够减少TKA后总出血量、术后引流量、隐性出血量，可减轻患肢的肿胀，有利于术后康复，且不增加DVT、皮肤边缘坏死及心脑血管疾病发生的风险。关节腔内注射TXA联合肾上腺素减少TKA后出血的疗效明显且安全，但其最佳用药剂量需要进一步探究。

作者贡献：梁杰、魏国进行实验设计与实施；魏国资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；李玉鹏、吴琼娅、陈剑锋进行实验实施、评估、资料收集；梁杰进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

【关键词】氨甲环酸；肾上腺素；膝关节；人工全膝关节置换术；手术后出血

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【Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyoftranexamicacidplusepinephrineonreducingpostoperativebloodlossafterunilateraltotalkneearthroplasty(TKA).MethodsAccordingtotheprincipleofbeingrandomizedanddouble-blind,96patientswhounderwentunilateralTKAforthefirsttimeinDepartmentofOrthopaedicofPeople′sHospitalofChinaThreeGorgesUniversityfromMay2014toApril2015andmettheinclusionandexclusioncriteriawereenrolledinthisstudy.Allthepatientsweredividedintothetrialgroup(n=48)andthecontrolgroup(n=48)byrandomnumbertablemethod.Thetrialgroupwastreatedwithinjectionoftranexamicacidplusepinephrineintothekneejointcavity.Thecontrolgroupwastreatedwithonlyinjectionoftranexamicacidintothekneejointcavity.Comparisonwasmadebetweenthetwogroupsinsurgicalduration,intraoperativetourniquettime,thedecreaseofhemoglobin(Hb)andhematocrit(Hct)atpostoperative3d,D-dimeratpostoperative3d,totalbloodloss,postoperativetotaldrainagevolume,hiddenbloodloss,thenumberofpatientswhotookallogeneicbloodtransfusion,thechangeratesofthighandcalfgirths,theincidenceofdeepveinthrombosis(DVT)andtheincidenceofsubcutaneousecchymosisarea> 1%.Thepatientswerefollowedupfor3months,andwereobservedwhethertheysufferedfromthesymptomaticDVT.ResultsNosymptomaticDVTwasfoundduringtheclinicandtelephonefollow-upwithin3monthsafteroperation.Therewerenostatisticallysignificantdifferencesinsurgicalduration,intraoperativetourniquettime,D-dimeratpostoperative3d,thenumberofpatientswhotookallogeneicbloodtransfusion,theincidenceofDVT(P>0.05).ThedecreaseinHbandHctatpostoperative3d,totalbloodloss,postoperativetotaldrainagevolume,hiddenbloodloss,thechangeratesofthighandcalfgirths,theincidenceofsubcutaneousecchymosisarea> 1%intrialgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup(P<0.05).ConclusionTranexamicacidplusepinephrineiseffectiveandsafeonreducingpostoperativebloodlossafterunilateralTKA.

【Keywords】Tranexamicacid;Epinephrine;Kneejoint;Totalkneearthroplasty;Postoperativehemorrhage

(收稿日期：2015-07-01；修回日期：2015-10-22)

【中图分类号】R 473.6

【文献标识码】B

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.018

通信作者：梁杰，443000 湖北省宜昌市，三峡大学人民医院骨科；E-mail：yixuewg@yeah.net

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