黄晓霞

深圳市第二人民医院呼吸内科，广东深圳 518035

血管内皮生长因子在小细胞肺癌中的表达及其与恶性程度相关性的研究

黄晓霞

深圳市第二人民医院呼吸内科，广东深圳 518035

目的研究血管内皮生长因子（VEGF）在小细胞肺癌（SCLC）中的表达及其与恶性程度相关性。方法收集40例SCLC患者术后癌组织和癌旁组织标本，采用免疫组化法检测VEGF蛋白的表达，并采用Spearman等级相关分析VEGF蛋白表达与临床病理特征的关系。结果VEGF蛋白在肺癌组织中的表达阳性率显著高于癌旁组织（P＜0.05）。VEGF蛋白表达与分化程度、淋巴结转移、远处转移呈正相关（P＜0.05）。结论VEGF蛋白阳性表达提示SCLC的恶性程度高。

血管内皮生长因子；小细胞肺癌；病理特征

小细胞肺癌（SCLC）属于肺癌中的特殊类型，亦称小细胞未分化癌，虽然发病率相对低，但侵袭力强，远处转移快，预后极差[1]。血管内皮生长因子（VEGF）与非小细胞癌（NSCLC）的发生、发展、转移及预后的密切关系已被大量研究所证实[2]，但其在SCLC中的作用与影响尚缺乏报道。为此，本研究检测了VEGF在SCLC中的表达，并分析了其与肿瘤恶性程度的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年5月～2016年5月40例SCLC患者，均经病理证实，男28例，女12例，年龄47～74岁，平均（60.5±6.1）岁；吸烟29例；临床分期：广泛期（ED）20例，局限期（LD）20 例；分化程度：低分化7例，中分化21例，高分化12例；淋巴结转移：有24例，无16例；远处转移：有11例，无29例。收集术后癌组织和癌旁组织标本。

1.2 免疫组化

常规石蜡包埋、切片、脱蜡、水化、中性树胶封片。采用SP法染色， 兔抗人VEGF单克隆抗体购于中杉金桥公司，严格按试剂盒的说明书进行操作，用已知阳性切片在同条件下染色作为阳性对照，用PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照。结果判读：细胞质上出现棕黄色颗粒判定为VEGF蛋白阳性表达[3]。采用半定量计分法[4]：（1）阳性细胞评分：0 分为阳性细胞比例≤10% ；1分为11%～25%；2分为26%～50%；3分为51%～75%；4分为＞75%。（2）着色程度评分：0 分为无着色；1 分为浅黄色；2分为棕黄色；3分为棕褐色。若（1）×（2）＜4 分则为阴性，否则为阳性。

1.3 统计学方法

数据分析处理采用SPSSl8．0统计软件，计数资料以率（%）表示，行χ2检验，相关分析采用Spearman等级相关性检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VEGF蛋白在肺癌组织及癌旁组织中的表达

VEGF蛋白在肺癌组织中的表达阳性率显著高于癌旁组织（P＜0.05），见表1。

表1 VEGF蛋白在肺癌组织及癌旁组织中的表达

2.2 VEGF蛋白表达与临床病理特征的相关性分析

VEGF蛋白表达与分化程度、淋巴结转移、远处转移呈正相关（P＜0.05），见表2。

表2 VEGF蛋白表达与临床病理特征的相关性分析

3 讨论

SCLC起源于支气管黏膜上皮和腺体中的嗜银细胞，发病率在全部肺癌中占15%～20%[5]。由于SCLC细胞在33d内即可成倍增长，且多为低分化癌，故容易早期就对淋巴结和小血管构成侵犯，尸检结果显示存在淋巴结转移的几率高达80%～100%，转移部位通常为肝、脑、骨肾上腺等[6]。SCLC具有转移快、恶性度高、复发率高、预后差、远期生存率低的特点。据文献报道，SCLC患者就诊时多半已存在全身广泛转移，5年生存率基本不会超过10%[7-8]。

丰富的血管生长是SCLC转移扩散如此之强的重要原因。VEGF是一种高效血管调控因子，可特异性激活内皮细胞，诱导肿瘤血管生成，在很多肿瘤组织中呈过度表达状态，目前已被证实其与肺癌肿瘤血管的形成有密切关系[9]。VEGF促血管生长的机制有：（1）早期通过作用于内皮细胞促进基质金属蛋白酶（MMP）及组织因子（TF）生成，诱使凝血因子Ⅱ转化成凝血酶，引起明胶酶原A的激活，使基膜降解，从而促进细胞增生；（2）通过介导血浆酶原活化因子（PA）抑制PAI1 mRNA，并调节PA活性增强，使细胞外蛋白进一步水解，进而生成丰富的新生毛细血管。（3）改变血管内皮细胞通透性，导致纤溶酶原等血浆蛋白外溢，血管外凝结纤维蛋白，为肿瘤血管的生成提供了临时基质，有利于血管形成[10-12]。

VEGF在健康组织中的表达水平较低，但在很多实体瘤中都会过度表达。目前国内关于VEGF与肺癌的关系多集中在对NSCLC的探讨上，并认为VEGF密切参与NSCLC的发生发展，而很少研究VEGF与SCLC的关系。本研究结果显示，VEGF蛋白在肺癌组织中的表达阳性率显著高于癌旁组织（P＜0.05），提示VEGF在肺癌组织中呈过度分泌以参与肿瘤组织的侵袭转移；VEGF蛋白表达与分化程度、淋巴结转移、远处转移呈正相关（P＜0.05），这与朱芳等[13]研究基本一致，提示VEGF蛋白的阳性表达能够反映出SCLC的恶性程度，可作为SCLC恶性生长的检测指标。VEGF与SCLC临床分期有无关系尚存在争议，Hoeben等[14]研究认为VEGF与临床分期存在相关性，从而可通过检测VEGF来判断肿瘤分期，但国内外对VEGF在SCLC中的作用仍未达成统一，其中原因可能受地域、种族、临界值等多方面因素的影响[15]。

SCLC的病理机制与多种分子及信号的传导途径有关，VEGF可一定程度地反映该病的生物学行为及预后，但未来仍需大样本多中心的进一步研究，以为以VEGF为靶点的SCLC治疗提供更充足的依据。

[1]梁宇峰，隋东虎，程颖.一类抗肿瘤新药洛铂治疗小细胞肺癌临床研究进展[J].中国新药杂志，2014，2（14）：184-188.

[2]郑晓文，陈一强，孔晋亮，等.Hedgehog信号通路成分SHH和Gli-1及血管内皮生长因子在人肺癌中的表达[J].中国全科医学，2014，18（5）：2096-2102.

[3]张家丽，任秀宝.小细胞肺癌组织微环境中VEGF与DC成熟及Treg关系的探讨[J].中国癌症杂志，2012，7（27）：517-521.

[4]卢秀珍，毕宏生，崔彦.血管内皮生长因子与促血管生成素1对大鼠血管内皮细胞的作用[J].中国组织工程研究，2012，2（33）：247-251.

[5]刘宣，王炎，殷佩浩，等.Wnt/β-catenin信号通路对人肠癌细胞VEGF表达的调控作用[J].中国癌症杂志，2012，12（27）：881-885.

[6]钟云华.小细胞肺癌术后组织中基质金属蛋白酶-2、-9和血管内皮生长因子表达及对血管生成的影响[J].中国老年学杂志，2012，21（10）：4748-4749.

[7]耿海云，陈映霞.VEGF/VEGFR信号通路抑制剂疗效预测的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2013，9（2）：842-849.

[8]林文俐，张楠，曲飞，等.肝细胞生长因子和血管内皮生长因子C在非小细胞肺癌中的共表达及与淋巴管生成的相关性[J].山东大学学报（医学版），2010，10（12）：111-115.

[9]蒋晓东，戴鹏，宋大安，等.HIF-1α、VEGF、VEGFR2在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义[J].临床肺科杂志，2011，3（23）：386-388.

[10]吕倩，王昌明，蒋明，等.HIF-1α和VEGF在大鼠COPD中的表达及与肺血管重构的关系研究[J].中国药理学通报，2012，6（31）：772-777.

[11]刘宣，李丹光，周利红，等.COX-2/PGE_2激活Wnt/ β-catenin信号通路调控人肠癌细胞VEGF表达[J].第二军医大学学报，2012，11（22）：1178-1181.

[12]王阿曼，蔡欣，周涛，等.MMP-2、VEGF、CD105和Ki-67在小细胞肺癌中的表达及预后相关性研究[J].临床肿瘤学杂志，2012，11（14）：988-993.

[13]朱芳，李振宇，任精华，等.VEGF与肿瘤血管生成拟态关系的研究[J].临床肿瘤学杂志，2015，1（4）：20-24.

[14]Hoeben A，Landuyt B，Highley MS，et al.Vascular endothelial growth factor and angiogenesis[J]. PharmacoRev，2014，56（4）：549-580．

[15]李斐斐，吴皓，陈璐，等.益肺清化颗粒对Lewis肺癌 小 鼠VEGF、bFGF、Angiostatin、Endostatin影响的研究[J].中国中西医结合杂志，2013，8（37）：1086-1092.

Research on the expression of vascular endothelial growth factor in small cell lung cancer and its correlation with the degree of malignancy

HUANG Xiaoxia
Department of Respiratory Medicine, Second People's Hospital, Shenzhen 518035,China

ObjectiveTo research the expression of vascular endothelial growth factor(VEGF) in small cell lung cancer(SCLC) and its correlation with the degree of malignancy.Methods40 cases of patients with SCLC were collected after operation of carcinoma tissues and paracancerous tissues specimens. VEGF protein in tissue were detected by immunohistochemical method. The relationship between VEGF protein expression and clinicopathological features were analyzed by spearman rank correlation.ResultsThe positive rate of VEGF protein expression in lung cancer tissue was significantly higher than that in the adjacent tissues(P＜ 0.05). The expression of VEGF was positively correlated with differentiation degree, lymph node metastasis and distant metastasis(P＜ 0.05).ConclusionThe positive expression of VEGF protein suggests that the malignant degree of SCLC is high.

Vascular endothelial growth factor; Small cell lung cancer; Pathological characteristics

R734.2

B

2095-0616（2016）22-166-03

2016-09-05）

广东省深圳市科技计划项目（JCYJ20150330102720179）。