黄　妮　李光勤重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆　400016

钙与脑卒中的关系

黄妮李光勤▲
重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016

钙是人体内一种对脑血管系统有重要影响的矿物质，中国居民普遍钙摄入量较低。既往关于钙与脑卒中关系研究的结论不一致。本文回顾和分析了其中一些研究，发现大部分研究表明钙与卒中的发病风险呈负相关，然而，也有另一些研究表明钙与卒中风险无明显关系，甚至高钙摄入可能增加心脑血管疾病风险。新的Meta分析又提出若长时间随访可发现钙是脑卒中的保护性因素，钙摄入与脑卒中风险呈非线性剂量关系。本文将针对钙与脑卒中之间关系的争论进行综述。

钙；钙摄入；脑卒中；研究进展

脑卒中是一种世界性高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的疾病。2012年，原卫生部调査结果显示，我国40岁以上的脑卒中人口超过1000万例，其中缺血性卒中约占80%，并呈现年轻化趋势。在我国，脑卒中已成为居民死亡的第一原因，且存活者中约75%遗留不同程度的残疾。

根据脑卒中的可干预危险因素，目前公认的脑卒中的预防措施有控制血压、血糖、血脂，房颤患者抗凝治疗，改变生活方式，如戒烟、戒酒、适量运动和合理膳食等。合理膳食中，低盐、低脂，多摄入蔬菜、水果及富含坚果类食物的地中海饮食模式已是公认的对脑卒中有益，而钙摄入与脑卒中的关系尚存在争议，下面将就此问题进行详细分析。

1　钙元素

钙是一种在人体内丰富存在的矿物质，是人体必备的常量元素，一个成人体内总共有1200～1300 mg钙，占体重的1.5%～2.0%［1］。在骨骼系统和心脑血管系统中发挥着重要作用。

1.1钙在体内的代谢

钙摄入途径包括食物来源的钙和钙剂补充。食物中的钙包括两种存在形式：以配位键形式与有机成分结合形成有机钙、以离子键形式存在的无机钙。而钙剂按其发展阶段分为无机钙、普通有机酸钙、螯合型有机钙3种［1］。

钙在人体内主要受甲状旁腺激素、降钙素和维生素D的调节。钙的吸收主要经肠道，特别是酸度较高的十二指肠和空肠，在这一过程中，促进钙吸收的因素包括维生素D、维生素C、糖类、脂肪及蛋白质，抑制因素包括过量饮酒、膳食纤维、草酸盐与植酸盐等［2］。吸收入血的钙大部分沉积于骨骼和牙齿中，小部分存在于细胞外液、血液和软组织之中，参与各种生理功能和代谢过程。此外，部分钙经尿液、汗液、粪便排出体外。

1.2钙摄入的推荐量

中国营养学会根据中国居民的年龄不同推荐膳食钙的适宜摄入量（adequate intakes，AI）为成人每日800mg，50岁以上老年人每日1000mg，且补钙的最高可耐受量为每日2000 mg。而在西方国家，考虑到较低的钙摄入量可能导致骨质疏松症、骨折，尤其是对绝经后妇女和老年人，因此，美国国立卫生研究院和美国医学研究所推荐女性以及年龄超过65岁的男性每日摄入1200～1500 mg的钙［3-4］。

1.3我国居民钙摄入现状

我国居民日常食物中钙主要来源于谷类、豆类食物及其制品、动物类食物和蔬菜、水果等。根据食物成分表［5］，动物类食物的钙含量高于植物类，谷类和豆类食物中钙含量高于蔬菜水果。动物类食物中海产品及奶制品的含钙量高，禽肉类钙含量较畜肉类高；谷类和豆类食物中以豆制品的钙含量高。

奶制品中有丰富的磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基，在消化过程中使钙离子更易溶解，因此，奶制品中的钙比非奶制品更易有效吸收［6］。而我国居民的膳食结构以谷类食物为主，奶制品、海产品等动物性食物及豆类食物进食相对较少，故导致我国居民的膳食钙摄入量普遍偏低。我国2002年中国居民膳食营养素摄入情况的调查结果显示，我国居民膳食钙的摄入量仅为平均每天388.8mg，约占AI的50%［7］。一篇关于2000～2007年中国居民膳食钙摄入评价的文献报道，50岁以上的人群组其钙摄入量达到AI的百分比为所有人群组别中最低的，约占38.16%。这表示，相对其他年龄层人群而言，更多的老年人钙摄入量未达到AI［8］。

2　钙与脑卒中的关系

2.1钙对脑卒中有益

2.1.1钙对缺血性脑卒中有益

2005年，Iso等［9］进行了一项膳食钙与卒中死亡率关系的研究，对日本1988～1990年间年龄为40～79岁的110 792名既往无卒中、冠心病、癌症等病史的受试者（包括46 465名男性和64 327名女性）随访其进食频率等生活习惯。随访至1999年，共观察了515029人，其中273人死于缺血性卒中。通过数据分析发现在调整年龄和吸烟等因素后，膳食钙与缺血性卒中的死亡率呈负相关；多变量分析中，男性钙摄入量的最高剂量组与最低剂量组比较，缺血性卒中相对风险比为0.53（95%CI 0.29～0.99），而女性的相对风险比为0.50 （95%CI 0.27～0.95）。

2003年Umesawa等［10］进行了一项类似的膳食钙与卒中风险关系的研究，观察了40～59岁的41 526名受试者，1990年随访至2003年，共观察到了664例缺血性卒中发生。研究显示，奶制品钙摄入量与缺血性卒中的风险呈负相关0.69（95%CI 0.52～0.93；P= 0.05）。多变量分析中，最高剂量组（平均钙摄入量为753mg/d）与最低剂量组（平均钙摄入量为233mg/d）比较，缺血性卒中相对风险调整为0.70（95%CI 0.56～0.88；P=0.02）。

2.1.2钙对出血性脑卒中有益

Iso等［9］的研究涉及到出血性卒中，在随访中观察到有101例死于蛛网膜下腔出血，140例死于脑实质出血。研究结果显示，膳食钙与出血性卒中呈负相关；多变量分析中，男性钙摄入的最高剂量组与最低剂量组比较，出血性卒中相对风险比为0.46（95%CI0.23～0.91），而女性的相对风险比为0.51（95%CI0.28～0.94）。

2.1.3钙降低卒中风险的可能机制

根据既往报道文献，总结钙摄入降低卒中风险的机制可能为改善脂质代谢和抑制肥胖、降低血压、稳定血糖、抗血小板聚集和舒张血管等。

2.1.3.1改善脂质代谢和抑制肥胖许多临床和实验证据表明，钙摄入可改善脂质代谢、减轻体重、改善肥胖。钙在肠道内可通过与脂肪酸结合以减少其吸收，降低血脂。既往实验［11］表明维生素D在脂质代谢中起着重要作用，高钙摄入可降低维生素D水平，继而促进脂肪分解并抑制其合成。

一项高脂膳食大鼠的研究［12］表明，高钙摄入可抑制高脂膳食引起的肥胖，这一作用主要通过两个方面实现，一为高钙摄入可抑制下丘脑神经肽（NPY）的分泌，进而使食欲减退、抑制脂质合成，降低血清胆固醇和甘油三酯；二为高钙摄入使血清血清游离三碘甲腺原氨酸水平升高，提高了机体的基础代谢率，增加能量消耗而抑制肥胖。

2.1.3.2降低血压大量的临床证据显示钙摄入对高血压患者和正常人有短期轻度的降压功能，既往的两个前瞻性研究也表明钙补充剂可使高血压的风险降低20%～25%［13-14］。通过既往的试验研究［15-16］，考虑为以下途径所致：①钙摄入可增加一氧化氮（NO）合成酶的含量和活性，提高NO的含量，NO作为广泛认可的舒血管物质，其作用机制是激活可溶性鸟苷酸环化酶途径，减少细胞Ca2+内流而抑制肌红蛋白和肌球蛋白结合，达到血管平滑肌舒张而降压的目的；②钙摄入可通过增加Ca2+泵 （Ca2+-Mg2+ATP酶）和Na+泵的活性，降低细胞膜通透性，而达到稳定细胞膜的作用；另外，钙摄入可降低高钠对Na+泵的抑制，减少血管平滑肌细胞的钙内流，舒张平滑肌，降低血压［17］；③人体内调节钙的激素（甲状旁腺激素、降钙素和维生素D）都具有血管活性，钙摄入可反应性引起甲状旁腺高血压因子及降钙素基因相关肽，这两者都是血管活性物质；④钙能改变下丘脑去甲肾上腺素水平发生改变，也能特异性调节外周α1-肾上腺素受体的活性，因此钙可通过中枢和周围神经系统的综合作用调节血压［18］；⑤钙摄入可促进尿钠排泄、降低血容量，故而降低血压［19］。

2.1.3.3稳定血糖美国的一项跟踪研究发现，高钙摄入患者的糖尿病发病风险比钙摄入不足患者低21%左右。钙可以起到胰岛素的“开关作用”，当血钙达到一定浓度后从可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素并增加机体对胰岛素的敏感性，改善高胰岛素血症，从而起到降糖作用［12］。

2.2钙对脑卒中有害

2007年，Bolland等［20］对接受了钙补充剂的健康老年女性发生心脑血管事件进行了随机对照研究，对照组每天给予1000 mg钙补充剂，而安慰剂组每天给予1000mg柠檬酸盐。随访了1471名平均年龄在74岁的绝经后女性，结果表明卒中的相对风险为1.37（95%CI 0.83～2.28），对照组与安慰剂组发病率之比为1.45 （95%CI 0.88～2.49）。需注意的是，这一研究中对照组的受试者膳食钙和钙补充剂的总量约2400 mg/d，明显高于每日补钙的最高可耐受量，因此，这一研究的结果可能存在偏差。

2.3钙与脑卒中无关

2010年一项研究［21］对钙补充剂与心脑血管事件风险进行的Meta分析包括了15个试验，其中5个研究的数据来源于患者水平，共8151名受试者平均随访3.6年，将钙补充剂摄入量≥500 mg/d的分为试验组，其余为对照组。分析结果表明，卒中发病率无显著增加1.20（95%CI 0.96～1.50；P=0.11）。

2013年，一项关于膳食钙及钙补充剂摄入与心脑血管疾病死亡率关系的研究［22］，对50～71岁的388 229名受试者进行了平均约12年的随访，发现有7904名男性和3874名女性死于心脑血管疾病。数据经过分析显示，对男性，钙补充剂摄入与脑血管疾病死亡关联不明显（RR=1.14，95%CI 0.81～1.61）；对女性，钙补充剂摄入与脑血管疾病死亡无关（RR=1.08，95%CI 0.87～1.33）。而膳食钙摄入无论对男性或女性，都与心脑血管疾病死亡无关。

2.4钙与脑卒中呈非线性关系

既往的研究［23］表明在缺血性脑卒中后低血清钙与大面积脑梗死灶及不良预后有关，卒中后2～3 d内总钙水平高则提示预后良好。一项关于血清钙水平和急性脑卒中后1年内死亡率的研究［24］指出低水平和高水平的血清总钙与卒中患者死亡率增加相关，其关联呈非线性关系。文章提到对于合并高血压和糖尿病的急性卒中患者，高钙水平致死亡率升高可能与加速动脉粥样硬化、血管钙化和斑块破裂及其他代谢相关性危险因素有关。

2014年一个新的包含了10篇关于钙和卒中风险关系的前瞻性队列研究的 Meta分析［25］共包括371 495名参与者和10 408例卒中事件，研究发现钙的摄入与脑卒中风险呈非线性关系，缺血性卒中和出血性卒中与钙摄入的关系无显著差异。其中，膳食钙的高摄入量或低摄入量都对缺血性卒中无明显保护作用；奶制品钙的摄入可使卒中风险降低约24%（RR =0.76，95%CI 0.66～0.86）；钙剂补充与卒中风险无明显关联。另外，长时间随访发现钙是脑卒中的保护性因素。

针对这一研究提出，钙与缺血性脑卒中的发病风险和死亡率呈非线性关系而且钙是脑卒中的保护性因素，文章从以下方面解释了这一结果的合理性：结合钙摄入影响缺血性卒中的机制，考虑这一关系在某些特定人群中更为显著，如高血脂、高血压、糖尿病患者。高血脂、高血压、糖尿病是脑卒中的危险因素，而钙摄入有利于改善脂质代谢、降低血压、稳定血糖等，进而降低卒中风险。但高脂血症作为缺血性脑卒中的重要危险因素，高血压作为出血性脑卒中的重要危险因素，卒中亚组（脑梗死与脑出血）之间的风险无明显差异，提示钙的减压作用使卒中风险降低的效应关系尚不明确，需后续更多的研究明确［26-27］。

3　钙与脑卒中关系的研究结果不一致的原因

先前的研究报道了钙与缺血性卒中关系的不同结果，两者之间或呈正相关或呈负相关，也有报道两者之间无关联或呈非线性关系，存在这种差异的原因可能为：①不同的研究，其观察对象的来源不同，其种族、性别、年龄等基线特征不同。②不同地区钙摄入量不同，西方国家人均钙摄入量普遍高于东方国家，因此钙对脑卒中的影响可能不能完全体现。③钙摄入包括膳食钙、钙补充剂、奶制品钙等途径，这些产品中钙以外的其他物质可能与卒中相关联，从而导致研究结果不一致，如奶制品中的乳清富含大量的优质蛋白和支链氨基酸，高浓度的支链氨基酸可使膳食中的能量更多地分配到骨骼肌肉组织，从而减少脂肪组织。另外，乳清中也有一些其他的血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ等生物活性物质，也可降低血压、影响脂质代谢。④钙摄入的途径较多且复杂，不易统计完全，且食物摄入量等数据来源于患者本人或其家属，故钙摄入量统计数据欠准确。⑤不同的研究对高钙摄入量的理解和划定不一致，可能导致各个研究的结论完全不同。⑥一些混杂因素如血压波动、血糖波动、脂质水平、同型半胱氨酸水平、维生素D的补充等可作为混杂因素影响钙与缺血性卒中的关系。

4　小结和展望

最新的研究结果表明长期钙摄入是脑卒中的保护因素，钙对脑卒中的作用机制考虑为改善脂质代谢和抑制肥胖、降低血压、稳定血糖等，但尚需进一步研究证明。我国居民现钙的摄入量普遍偏低，因此，待更多可靠的研究结果发布之前，临床上仍应建议长期补钙，特别是卒中及骨折风险都较高的老年人。

［1］董海胜，陈斌.膳食钙的生物学研究及其强化研究进展［J］.中国食品添加剂，2008，（3）：62-68.

［2］高鹏，刘琳，王菲，等.膳食钙吸收的机制及影响因素［J］.医学综述，2010，16（11）：1666-1668.

［3］Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al.The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine；what physicians need to know［J］. J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：53-58.

［4］Bilezikian JP，Bailey L，Elmer PJ，et al.NIH consensus conference.Optimal calcium intake.NIH consensus development panel and optimal calcium intake［J］.JAMA，1994，272：1942-1948.

［5］魏新军，杨春华.食品营养与卫生学［M］.北京：中国农业科技出版社，2001.

［6］Sato R，Noguchi T，Naito H.Casein phosphopeptide（CPP）enhances calcium absorption from the ligated segment of rat small intestine［J］.J Nutr Sci Vitaminol，1986，32（1）：67-76.

［7］翟凤英，何宇娜，王志宏，等.中国城乡居民膳食营养素摄人状况及变化趋势［J］.营养学报，2005，27（3）：l81-184.

［8］沈明磊，成英，柴巍中.2000-2007年中国居民膳食钙摄入状况评价［J］.预防医学论坛.2009，15（7）：577-578.

［9］Iso H，Stampfer MJ，Manson JE，et al.Prospective study of calcium，potassium，and magnesium intake and risk of stroke in women［J］.Stroke，1999，30（9）：1772-1779.

［10］Umesawa M，Iso H，Ishihara J，et al.Dietary calcium intake and risks of stroke，its subtypes and coronary heart disease in Japanese；the JPHC Study Cohort I［J］.Stroke，2008，39（9）：2449-2456.

［11］ShiH，Norman AW，OkamuraWH，etal．1α，25-dihydrox-yvitamin D3 inhibits uncoupling protein 2 expression in human adipocytes［J］.FASEB J，2002，16（13）：1808-1810.

［12］孙长颢，于新凤，李颖，等.膳食钙对高脂膳食大鼠血糖、血脂及激素的影响［J］.卫生研究，2004，33（2）：164-166.

［13］Witteman JC，WillettWC，Stampfer MJ，et al.A prospective study of nutritional factors and hypertension among USwomen［J］.Circulation，1989，80（5）：1320-1327.

［14］Ascherio A，Rimm EB，Giovannucci EL，et al.A prospective study of nutritional factors and hypertension among USmen［J］.Circulation，1992，86（5）：1475-1484.

［15］丁烨，王枫，张文斌，等.膳食钙对高血压大鼠血压的影响［J］.中国临床康复，2007，10（48）：86-88.

［16］丁烨，王枫.膳食钙对高血压病的降压机制研究进展［J］.国外医学：卫生学分册，2006，33（6）：369-371.

［17］Atallah AN，Hofmeyr GJ，Duley L.Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems［J］.Cochrane Database Syst Rev，2002，（1）：CD001059.

［18］Nowson CA，Worsley A，Margerison C，et a1.Blood pressure chan ge with weight loss is afected by diet type in men［J］.Am JClin Nutr，2005，81（5）：983-989.

［19］Bergel E，Behzan JM.A deficient maternal calcium intake during pregn an cy increases blood pressure of the offspring in adult rats［J］.BJOG，2002，109（5）：540-545.

［20］Bolland MJ，Barber PA，Doughty RN，etal.Vascular events in healthy older women receiving calcium supplements；randomized controlled trial［J］.BMJ，2008，336：262-266.

［21］Bolland MJ，Avenell A，Baron JA，et al.Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events；metaanalysis［J］.BMJ，2010，341：c3691.

［22］Xiao Q，Murphy RA，Houston DK，et al.Dietary and supplemental calciumintake and cardiovascular disease mortality［J］.JAMA Intern Med，2013，173（8）：639-646.

［23］Ovbiagele B，Starkman S，Teal P，et al.Serum calcium as prognosticator in ischemic stroke［J］.Stroke，2008，39（8）：2231-2236.

［24］Appel SA，Molshatzki N，Schwammenthal Y，et al.Serum Calcium Levels and Long-Term Mortality in Patients with Acute Stroke［J］.Cerebrovasc Dis，2011，31（1）：93-99.

［25］Tian DY，Tian J，Shi CH，et al.Calcium intake and the risk of stroke；an up-dated meta-analysis of prospective studies［J］.Asia Pac JClin Nutr，2015，24（2）：245-252.

［26］张东清，曾伟杰，熊丹.心理干预对脑卒中后抑郁患者康复依从性及康复效果的影响［J］.西部医学，2014，26 （6）：757-759.

［27］熊光，张润，柳华.心理护理对急性缺血性脑卒中患者神经功能恢复的影响［J］.西部医学，2015，27（1）：128-129.

Relationship between calcium and stroke

HUANG Ni LI Guangqin▲
Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400016，China

Calcium plays a critical role in cerebral vascular system.However，calcium intake is generally low in Chinese population.It is still a debate on the relationship between calcium and stroke diseases.Herein，it is found that different conclusions have been made by recent studies.Most of them indicate that calcium has a negative correlation in the incidence of stroke.Some demonstrate that there is no obvious relationship between calcium and stroke.However，some even show that high calcium intake may increase the risk occurrence of stroke diseases.Recent meta-analysis presents that calcium is a protective factor of the stroke in the long-term follow-up.This article will review the relationship between calcium and stroke in detail.

Calcium；Calcium intake；Stroke；Research progress

R743.9

A

1673-7210（2016）01（c）-0051-04

2015-10-14本文编辑：赵鲁枫）

国家卫生计生委临床重点专科建设项目 （卫办医政函［2012］649号）。

黄妮（1991.9-），女，重庆医科大学2014级临床医学专业在读硕士研究生：研究方向：脑血管病。