袁倩 刘宝珍 蔡扬△

(1.贵州医科大学附属医院口腔内科，贵州 贵阳 550004； 2. 贵阳中医学院第一附属医院口腔科，贵州 贵州 550002)

沙利度胺治疗复发性阿弗他溃疡的疗效系统评价

袁倩1刘宝珍2蔡扬1△

(1.贵州医科大学附属医院口腔内科，贵州 贵阳 550004； 2. 贵阳中医学院第一附属医院口腔科，贵州 贵州 550002)

沙利度胺； 复发性阿弗他溃疡； 系统评价

复发性阿弗他溃疡(RAU)为最常见的口腔黏膜病，是指以周期性复发为特点的口腔黏膜局限性溃疡性损害。由于RAU发病因素很多，往往是各种因素的综合结果，加上全身因素在其中起到重要作用，因此相关的治疗方法很多，但目前仍无根治的方法[1]。近年来，具有免疫调节与抗炎和抑制血管生成作用的沙利度胺用于治疗严重的RAU取得了一定的进展。本研究拟通过对中文2015年2月以前能够收集到的所有已发表的比较含沙利度胺[沙利度胺(+)]与不含沙利度胺[沙利度胺(-)]的方案治疗RAU的随机对照实验数据进行系统评价，评估反应停在治疗RAU中的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“复发性阿弗他溃疡、复发性口腔溃疡、沙利度胺、反应停”等关键词检索《中国期刊全文数据库》(1917～2015.2)、《万方数据库》(1998～2015.2)、《维普数据库》(1989～2015.2)、PubMed(1989～2015.2)。检索年限均为建库时间至2015年2月。手检纳入文献的参考文献。

1.2 观察对象及观察指标 观察对象 ：(1)所有病例均是依据RAU的诊断标准确诊的RAU患者；(2)既往有口腔溃疡病史，病史至少2年以上且无系统疾病；(3)反复发作，至少每隔3个月发作1次，每次持续时间≥7 d；(4)最大溃疡直径≥5 mm；(5)纳入含与不含反应停的方案治疗RAU的随机对照试验 (RCT);排除回顾性分析和非随机的临床试验。观察指标 ：(1)痊愈率；(2)不良反应。

1.3 质量评价和资料提取 文献质量评价按P.Juni等[2]和Cochrane系统评价手册41212版关于RCT的质量评价标准进行：(1)随机方法是否正确；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隐藏；(4)有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗(ITT)分析。所有质量标准均满足者，发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何1条或多条质量评价标准仅满足部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何1条或多条完全不满足(未使用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。

1.4 统计学方法 纳入研究有足够相似性时，采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析，否则采用描述性分析。亚组内进行异质性检验，以α=0.110，I2=50%为检验水准；当亚组内各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型；如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。结果测量的度量衡单位相同的连续变量则采用加权均数差(WMD)、分类变量采用危险比(RR)和95%CI表示。

2 结 果

2.1 检索结果与质量评价

2.1.1 纳入研究的一般情况 通过阅读标题、摘要以及全文，最终纳入6篇RCT，全部为已发表文献[3-8]，共410例患者,全身治疗疗效评价试行标准-IN分级法，见表1。

表1 纳入研究的一般特征[n(%)]

2.1.2 研究偏倚风险评估/纳入研究的质量评价 基线情况：6篇文献中均对年龄、性别、治疗方式有一定交代，并计算出沙利度胺的疗程总剂量。是否为随机对照试验：6篇均为RCT。随机方法：1篇恰当其余5篇随机方法不清。盲法：1篇恰当其余5篇均未描述。分配方案隐藏：1篇恰当其余5篇均未描述，见表2、表3。

表2 纳入研究干预措施

表3 纳入研究的偏倚风险评估

2.2 疗效指标及统计分析结果

2.2.1 有效性 6项研究[3-8]均报道了关于总有效率的数据以及用RevMan5.3软件行Meta分析并制作出Meta分析的森林图，分析结果显示沙利度胺(+)组与沙利度胺(-)组比较的效应统计量RR及其95%CI为5.20(2.86～9.47)，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

图1 有效率的Meta分析

2.2.2 不良反应 6个RCT[3-8]均报道了不良反应，主要为嗜睡、困倦、头晕、头疼等，多集中在沙利度胺联合治疗组，对照组发生相对较少，除J.Revuz[8]文中对不良反应制作表格统计分析外，其余文章很少对治疗组及对照组的数据进行统计学处理。多数上述不良反应均可耐受，给予相应的治疗措施后均能缓解，不影响治疗，见表4。

表4 纳入研究的不良反应

3 讨 论

沙利度胺，又称反应停，是一种人工合成的谷氨酸衍生物。近来，沙利度胺已经被证实有镇静、 抗炎、 免疫调节、 抗血管生成作用，被创新性应用于系统性红斑狼疮、 伯克肉样瘤和移植物抗宿主病等疾病[10]。沙利度胺也应用于口腔黏膜疾病，主要有:(1)用于口腔黏膜溃疡类疾病的治疗,如阿弗他溃疡 、白塞病等；(2)用于口腔黏膜斑纹类疾病的治疗,如口腔扁平苔藓、盘状红斑狼疮等；(3)用于唇舌疾病的治疗 ,如腺性唇炎等。

本系统评价以用药期间RAU患者完全治愈率和不良反应为结局指标，结果显示，沙利度胺组痊愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。6篇文献[3-8]报道了不良反应，主要有嗜睡、困倦、头晕、头疼等，不良反应主要集中在沙利度胺治疗组，这些不良反应患者能够耐受，通过对症处理后，症状消失，不影响治疗。但因不良反应数据不全，未能进行合并分析。基于本系统评价结果，沙利度胺治疗复发性阿弗他溃疡具有不良反应少、耐受性好、疗效明显等优点。

本系统评价所纳入的6个研究均符合诊断标准,未纳入含全身系统疾病有口腔溃疡表现的患者。6篇RCT研究对干预前年龄、性别、治疗情况等因素进行了基线一致性分析，干预组与对照组具有可比性，但全部为小样本量的RCT。样本对总体的代表性较差，影响疗效评估结果的推广和应用。除文献[5]，其余4篇文献均未报道随机方法；J.Revuz[8]采用了完全一致的安慰剂片和采用密封不透光的信封随机数字表随机分配，盲法及随机化隐藏恰当，其余5篇文献均未说明采用盲法、均未提到分配隐藏及ITT分析，总体研究质量较低，均为B级。因此，进一步的研究应该严格遵守“随机对照试验报告标准(CONSORT)”，扩大样本量、随机分组并进行随机方案的隐藏，尽可能采用盲法，随访期足够长，采用ITT分析方法，为二次评价提供高质量的研究证据，增强论证强度。

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贵州省留学人员科技活动项目[黔人项目资助合同(2014-9)号]；贵州省自然科学基金[黔科合J字(2010)2165]

R721.5

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1000-744X(2016)01-0065-04

2015-09-24)

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