杨晓辉 董耀荣

(上海中医药大学附属上海市中医医院，上海 200000)

抗痫治疗对睡眠相关性癫痫患儿睡眠结构的影响作用

杨晓辉 董耀荣

(上海中医药大学附属上海市中医医院，上海 200000)

目的 应用多导睡眠呼吸检测仪检测并分析抗癫痫治疗对于睡眠相关性癫痫患儿睡眠结构的影响。方法 将64例睡眠相关性癫痫患儿随机分为A组与B组，各32例。选择同期健康体检儿童32例作为C组，A组应用传统抗癫痫药物卡马西平治疗，B组应用抗癫痫新药托吡酯治疗，C组不予以任何处理，对比C组与癫痫患儿用药前后的睡眠结构变化。结果 A组和B组的SE、总睡眠时间、深睡眠期(Ⅲ+Ⅳ期)时间及其比例均显著低于C组(P<0.05)，浅睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)及其比例显著高于C组(P<0.05)；治疗后B组的SE、总睡眠时间、深睡眠期时间及其比例均显著提高，浅睡眠期时间及其比例显著降低(P<0.05)；治疗后B组的睡眠结构与C组无明显差异(P>0.05)，但B、C组的睡眠结构与A组差异有显著意义(P<0.05)。结论 抗癫痫药物治疗睡眠相关性癫痫患儿能够调整睡眠结构紊乱症状，缓解睡眠障碍，且以新型抗癫痫药物的效果更为显著，值得临床推广应用。

睡眠相关性癫痫； 睡眠结构； 儿童； 抗癫痫药物； 多导睡眠图

癫痫是临床中较为常见的一种神经系统疾病，主要是由大脑神经元发生异常放电，诱发中枢系统短暂性神经功能失常[1]。睡眠相关性癫痫是指癫痫发作主要或完全在睡眠期间发作，是一种较为常见的儿童癫痫类型。临床研究[2]证实，睡眠相关性癫痫患儿具有明显的睡眠结构紊乱表现，而睡眠结构紊乱又将导致癫痫发作加重。抗癫痫药物(AEDs)是临床治疗癫痫的主要手段，但关于其对于患儿睡眠结构的影响目前尚缺乏系统研究。本研究采用前瞻性随机对照研究方法，观察和分析了传统和新型AEDs治疗对睡眠相关性癫痫患儿睡眠结构的影响，旨在为临床治疗药物的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2013年1月至2015年1月我院收治的睡眠相关性癫痫患儿64例，随机分为A组与B组各32例；选择同期健康体检儿童32例作为C组。A组男18例，女14例，年龄2～13岁，平均(8.02±1.25)岁；癫痫发作类型：11例全身强直-阵挛发作，3例部分继发全身强直-阵挛发作，13例复杂部分性发作，4例单纯部分性发作，1例肌阵挛发作。B组：男20例，女12例，年龄2～13岁，平均(8.11±1.17)岁；癫痫发作类型：12例全身强直-阵挛发作，4例部分继发全身强直-阵挛发作，10例复杂部分性发作，5例单纯部分性发作，1例肌阵挛发作。C组：男17例，女15例，年龄2～14岁，平均(8.31±1.32)岁。三组患儿年龄与性别构成差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 病例选择标准 纳入标准：年龄2～14岁，符合《癫痫的分类和诊断标准》[3]中的癫痫分型诊断标准，均为新诊断睡眠相关性癫痫，尚未接受任何AEDs、镇静催眠药物等治疗；入组前未接受免疫抑制剂或其他对免疫功能有影响的药物；患儿家长或法定监护人自愿参与本次研究，且签署知情同意书。排除标准：合并睡眠呼吸综合征、失眠症等其他睡眠障碍疾病；合并各类急慢性感染性疾病者；合并严重心、脑、肝、肾等脏器功能衰竭者；合并结缔组织疾病、免疫缺陷性疾病、血液系统疾病、肾病综合征、支气管哮喘、肺炎等疾病者；难治性癫痫以及发作性睡眠疾病。1.3 方法 A组予以传统广谱AEDs丙戊酸钠治疗，选择丙戊酸钠缓释片(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，规格：0.5g/片，国药准字H20010595)口服，或者丙戊酸钠口服液(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，规格：300 mL/瓶，国药准字H20041435)口服，剂量为20～40 g/(kg·d)，每12h用药1次。B组予以新型广谱AEDs托吡酯片(西安杨森制药有限公司，规格：25 mg/片，国药准字H20020555)口服，初始剂量为1 mg/(kg·d)，此后按照每周1 mg/(kg·d)的剂量增加，增加至4 mg/(kg·d)后以此剂量维持治疗。两组均使用个体化剂量，根据血药浓度调整用药剂量，维持最佳血药浓度，连续治疗4个月，治疗期间均维持规律生活方式。

1.4 观察指标 C组入组时、A组与B组分别于治疗前及治疗后4个月采用多导睡眠监测仪(YL.22-Alice 5型，北京亿百川科技发展有限公司)监测患儿的睡眠周期，睡眠按照国际通用法分为快速眼动睡眠相(REM)与非快速眼动睡眠相(NREM)两个时期，其中，NREM又分为浅失眠期(Ⅰ期、Ⅱ期)和深睡眠期(Ⅲ期、Ⅳ期)。测定睡眠参数包括睡眠效率(SE)、睡眠潜伏期(SL)、快速眼动睡眠相睡眠潜伏期(RL)、入睡后总觉醒时间(TAAS)、各期睡眠时间及总睡眠时间，并计算各期睡眠时间在总睡眠时间中所占比例。

2 结 果

2.1 睡眠进程 治疗前A、B组的SE显著低于C组(P<0.05)，SL、RL及TAAS显著高于C组(P<0.05)；治疗后A、B组SL、RL及TAAS显著降低(P<0.05)，B组SE显著提高(P<0.05)，但A组SE无明显变化(P>0.05)；治疗后，A组各项指标与C组差异显著(P>0.05)，而B组与C组无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后睡眠进程比较(±s)

注：治疗前与C组比较，aP<0.05；与本组治疗前比较，bP<0.05；A组与B组比较，cP<0.05；治疗后与C组比较，dP<0.05。

2.2 各期睡眠时间 A组与B组治疗前后REM与C组无明显差异(P>0.05)；治疗前A组、B组的浅睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)显著长于C组，深睡眠期(Ⅲ期+Ⅳ期)及总睡眠时间显著少于C组(P<0.05)；治疗后A、B组的浅睡眠期显著缩短，深睡眠期及总睡眠时间显著延长(P<0.05)；治疗后A组与C组差异显著(P<0.05)，而B组与C组无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组各期睡眠时间比较[(±s)，min]

注：治疗前与C组比较，aP<0.05；与本组治疗前比较，bP<0.05；A组与B组比较，cP<0.05；治疗后与C组比较，dP<0.05。

2.3 睡眠结构 A组与B组治疗前后REM与C组比例无明显差异(P>0.05)；治疗前A组、B组的浅睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)比例显著高于C组，深睡眠期(Ⅲ期+Ⅳ期)比例显著少于C组(P<0.05)；治疗后A、B组的浅睡眠期比例显著降低，深睡眠期比例显著提高(P<0.05)；治疗后A组与C组差异显著(P<0.05)，而B组与C组无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组睡眠结构比较[(±s)，%]

注：治疗前与C组比较，aP<0.05；与本组治疗前比较，bP<0.05；A组与B组比较，cP<0.05；治疗后与C组比较，dP<0.05。

3 讨 论

睡眠相关性癫痫是儿童癫痫中最为常见的一种类型，约占癫痫总患病人数的25%～30%[4]。临床研究[5]表明，这类患儿存在明显的睡眠结构紊乱，多导睡眠图显示伴有入睡后觉醒次数增多、SE降低、TAAS延长、浅睡眠期延长而深睡眠期及REM缩短等。X.Xu等[6]调查显示，有43%的难治性局灶性癫痫患儿存在睡眠障碍，其中仅10%获得规范性的睡眠障碍治疗。而睡眠能够激发癫痫临床发作期以及发作间期脑神经元癫痫样发作，严重睡眠剥夺将诱发癫痫发作，睡眠障碍或睡眠结构紊乱将严重影响癫痫的控制。因此，在临床治疗中充分重视对睡眠结构紊乱对癫痫发作及转归的影响具有重要意义。

AEDs在儿童癫痫治疗中应用较为广泛，对于大部分患儿能够有效控制癫痫发作，但由于AEDs治疗的疗程较长，加之AEDs自身具有认知障碍、共济失调、头晕及嗜睡等精神及神经系统不良反应，长期服用可能需要打断患儿的睡眠或诱发癫痫夜间发作、导致白天嗜睡或白天睡眠时间增加、AEDs治疗后发生睡眠不安或易激惹等症状，最终影响患儿的夜间睡眠质量与睡眠结构[3]。因此，合理选择AEDs治疗，在控制癫痫发作率的同时改善患儿的睡眠结构、提高睡眠质量，对于预防和控制癫痫发作、改善患儿的生活质量具有重要意义。Kothare等[7]研究发现，苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等传统AEDs可能缩短患儿的SL及RL，但同时可导致REM缩短、SE降低或者浅睡眠期延长等。王松江等[8]研究表明，丙戊酸钠用于治疗睡眠相关性癫痫能够在一定程度上改善患儿的睡眠结构，但浅睡眠期、深睡眠期时间及其所占比例仍显著低于健康对照组，且治疗4个月后体质量增加量达1.21 kg左右。传统AEDs可能影响患儿原有依赖于癫痫发作的睡眠结构，使之转变成为无规律、无节奏型癫痫发作，即睡眠或清醒分散在睡眠周期之中，从而破坏睡眠结构，长期服用可能诱发或加重世面症状[9]。应用氯硝西泮等具有镇静作用的传统AEDs虽然可能降低对睡眠的影响或改善睡眠状态，但可能诱发或加重呼吸暂停症状[3]。新型癫痫药物多属于高效、广谱AEDs，其能够通过Y-氨基丁酯受体、钠离子通道以及谷氨酸盐受体三个通道产生作用，抗癫痫作用更好[10]。目前，临床常用新型AEDs有加巴喷丁、左乙拉西坦、奥西卡屏、拉莫三嗪及托吡酯等，临床研究发现，新型AEDs的副作用相比于传统AEDs更少、更轻微，且在稳定剂量、维持有效血药浓度以及规律生活方式的基础上，应用新型AEDs治疗可延长患儿的REM，提高睡眠的稳定性，并且促进睡眠结构恢复正常化[11]。基于儿童患者的特殊性及用药安全性，本研究选用对年龄2～12岁患儿仍然适用的托吡酯治疗。D.E.Jung等[12]研究显示，单用托吡酯治疗儿童癫痫可减少癫痫发作次数，且可起到稳定睡眠及改善生活质量等作用。

本研究中，睡眠相关性癫痫患儿(A、B组)的SE较健康对照组C显著降低，TAAS、SL、RL、浅睡眠期较C组显著延长，而深睡眠期及总睡眠时间较C组显著缩短。证实睡眠相关性癫痫患儿具有明显的睡眠结构紊乱。A组应用传统AEDs丙戊酸钠治疗后，SE有所提高但并不明显，TAAS、深睡眠期及其所占比例显著提高，SL、RL、浅睡眠期及其所占比例均显著降低，认为AEDs对于患儿的睡眠结构紊乱具有一定的改善作用。B组应用新型AEDs托吡酯治疗后，各项指标均较治疗前显著改善，且与C组接近，几乎无明显差异，而与A组差异显著。由此可见，对睡眠相关性癫痫患儿应用新型AEDs托吡酯治疗能够有效改善和纠正睡眠结构紊乱，可减少或延迟镇静安眠药物或者具有镇静作用的苯巴比妥类AEDs的使用，减少药物副作用并改善患儿的生活质量。周波等[13]研究认为托吡酯及丙戊酸钠对于癫痫患者的认知功能均具有一定的影响，但托吡酯以低剂量起始，此后缓慢增加剂量，并以较低的治疗剂量维持治疗能够减少对患者认知功能的影响。本研究中，A、B组的REM治疗后无明显变化，而REM期与人的学习功能、记忆功能及认知功能等密切相关，认为两组用药对于患儿认知功能的影响较轻微。随着AEDs治疗疗程的推移及脑神经元癫痫样放电的减少，REM期睡眠时间能否改善还有待进一步长程观察研究。

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上海市中医药事业发展三年行动计划(重大研究)(编号：ZYSNXD-CC-ZDYJ009)

R742.1

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1000-744X(2016)01-0045-03

2015-09-23)