赵晓伟 田坚 沈静雪 杨立新 周月宏

(沈阳医学院附属中心医院内分泌科，辽宁 沈阳 110024)

·经验交流·

利格列汀对经二甲双胍治疗的肥胖2型糖尿病患者心血管危险因素作用的临床观察

赵晓伟 田坚 沈静雪 杨立新 周月宏△

(沈阳医学院附属中心医院内分泌科，辽宁 沈阳 110024)

目的 观察利格列汀对经二甲双胍治疗的肥胖2型糖尿病患者心血管危险因素的作用，并评估该方案的有效性与安全性。方法 选取肥胖的2 型糖尿病患者100例(均为二甲双胍单药控制不佳)，随机分为观察组(50例)和对照组(50例)。对照组给予二甲双胍(1 000 mg 口服，2次/d)，观察组为二甲双胍(1 000 mg 口服，2次/d)联合利格列汀(5 mg 口服，1次/d)，两组患者规范治疗24周，比较两组患者治疗前后体质量指数(BMI)、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后 2 h血糖(2hPBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C反应蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(HCY)等指标的变化，并记录治疗过程中的不良反应。结果 治疗24周后，两组FBG、2hPBG、HbA1c、BMI、WC均较治疗前显著降低，(P<0.05)，与对照组比较，利格列汀联合二甲双胍组下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05)；利格列汀联合二甲双胍组可显著降低收缩压、TC、LDL-C、CRP和HCY水平，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01) ，且治疗过程中两组的不良反应差异无统计学差异(P>0.05)。结论 利格列汀联合二甲双胍治疗超重或肥胖的2型糖尿病可有效控制患者的血糖及体质量指数，且不增加低血糖风险，同时也可达到改善血脂、降低血压及抗炎的作用。

2型糖尿病； 肥胖； 利格列汀； 二甲双胍； 心血管危险因素

研究[1]发现，2型糖尿病患者不仅存在高血糖，还往往合并肥胖、高血压和血脂异常等危险因素，因此明显增加心血管疾病的风险。NECEP-ATPⅢ(美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ)将糖尿病列为冠心病的独立危险因素[2]，与冠心病存在着密切的关系[3]。C 反应蛋白是临床最常见的炎症标志物之一，它参与人体动脉粥样硬化的进程。新一代降糖药物胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制剂在有效降糖的同时显示出心血管保护作用，因而受到广泛关注[4]。本研究旨在观察 DPP-4抑制剂利格列汀联合二甲双胍对超重或肥胖的2 型糖尿病患者体质量指数、腰围、血压、血糖、血脂、C反应蛋白及同型半胱氨酸等心血管危险因素的干预作用，探讨其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年5月至2015年4月在我院门诊及病房收集的100例肥胖2型糖尿病患者(所有病例均由专业医务人员制定糖尿病饮食食谱及运动标准，且患者依从性较好)，按照数字表法及其患者的先后顺序随机分为两组：对照组和观察组，各50例。两组患者年龄36～72岁，体质量指数28～33 kg/m2，两组患者治疗前在性别、年龄、体质量指数，腰围、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后 2 h血糖(2hPBG)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气峰流速(PEF)、最大自主通气量(MVV)、肺总量(TLC)、1s率(FEV1/FVC)、肺一氧化碳弥散量(DLCO)、肺单位体积一氧化碳弥散量(DLCO/VA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、活性氧类物质(ROS)活性及其丙二醛(MDA)浓度等指标等方面均无统计学差异(P>0.05)。2 型糖尿病诊断采用 2010年 WHO 糖尿病诊断标准。

1.2 方法 经初筛符合入选标准的受试者进入为期4周的导入期，2次/d给予1 000 mg 的二甲双胍。采取随机数字表法随机分为观察组和对照组，对照组给予二甲双胍(1 000 mg 口服，2次/d)，观察组为二甲双胍(1 000 mg 口服，2次/d)联合利格列汀(5 mg 口服，1次/d)。治疗期间，患者应继续保持先前的糖尿病饮食及运动习惯。两组患者实验期间每周电话随访1次，每2～4 周门诊随访1次。连续治疗24周后抽取静脉血5 mL(抽血前禁食水10 h)检测相关指标。

1.3 观察指标 (1)标本采集：早晨 6～8 时，受试者空腹至少 8 h后，抽取静脉血，测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂(TC、TG、LDL-c)。口服 75 g葡萄糖(50%葡萄糖注射液 7.5 支加入 250 mL 水中)，计时 2 h后抽取静脉血，测定餐后 2 h血糖(2 h PBG)，血糖检测采用免疫酶法检测。(2)血清相关指标检测：血糖、血脂测定采用酶法，糖化血红蛋白测定采用离子交换层析法，CRP测定采用散射比浊法测定。HCY用酶转换法试剂盒测定。

1.4 不良反应判定标准 用药期间出现头痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤红痒等症状及时记录，无法耐受者退出试验；检验肝肾功能出现异常者退出试验；出现严重低血糖(现中枢神经系统症状，自己无法处理) 、一般低血糖( 有低血糖症状且指尖血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖症状( 仅有低血糖症状且指尖血糖>3.9 mmol/L) 者分别进行记录。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后HbA1c 、FBG、2hPBG、BMI及WC的比较 治疗前两组患者HbA1c、FBG、2hPBG、BMI及WC比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者HbA1c、FBG、2hPBG、BMI及WC 均较治疗前有所下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗24 周后，观察组患者的 HbA1c、FBG、 2hPBG、BMI及WC 均低于对照组(P<0.05)，见表1，表2。

表1 两组患者治疗前的临床资料比较

表2 两组患者治疗前后HbA1c 、FBG、2hPBG、BMI及WC的比较(±s)

注：本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组患者治疗前后各项指标的比较 治疗24周后，观察组患者的收缩压较治疗前降低 (P<0.05)， C反应蛋白及同型半胱氨酸水平较前明显下降(P<0.05)，总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平均较前治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.01)，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后各项指标的比较(±s)

注：与本组治疗前后比较，*P<0.05；与本组对照组比较，#P<0.05。

2.3 不良反应观察 对照组发生腹部不适 1 例(2%)、恶心伴呕吐 1 例(2%)、皮疹2例(4%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)；观察组出现腹部不适 2 例(4%)、恶心伴呕吐 1 例(2%)、皮疹3例(6%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)。出现低血糖(最低达3.5 mmol/L)立即给予口服糖块后约20 min后血糖升高至正常范围。肝酶升高患者给予多烯磷脂酰胆碱+甘草酸二氨注射液对症治疗后好转。

3 讨 论

近年来出现了两类新型降糖药物，胰高糖素样肽-1(GLP-1) 类似物与DPP-4抑制剂。GLP-1是回肠和结肠L细胞分泌的一种多功能肽类激素[5]。GLP-1作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，增加胰岛β细胞数量[6]。DPP-4是细胞表面的一种丝氨酸二肽酶，能降解血中的GLP-1，因此血清中的GLP-1浓度较低，DPP-4抑制剂可选择性作用于DPP-4，通过与DPP-4活性部位结合，抑制肠促胰素GLP-1的降解而降低血糖。DPP-4抑制剂是糖尿病治疗的新类型药物，除有降糖作用外，还有一定的调节血脂、保护心血管与抗氧化作用[7]，本实验持续24周的利格列汀联合二甲双胍治疗对 2 型糖尿病心血管危险因素有显著的改善作用，可使HbA1C显著下降，(P<0.05)，利格列汀联合二甲双胍组对控制空腹及餐后血糖均有显著的疗效，与对照组组间比较，观察组控制空腹及餐后 2 h血糖效果更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

传统的降糖药物如胰岛素有体重增加和低血糖等副作用，磺脲类及噻唑烷二酮类均可能出现不同程度的心血管不良反应，因此，抗糖尿病药物的心血管安全性及作用备受关注[8]。本研究中观察组患者BMI及WC均较治疗前明显降低，与对照组比较有统计学意义(P<0.05)，而体质量增加是心血管疾病的独立危险因素[9]。利格列汀具有调节血脂、血压等降糖之外的效应，有利于降低心血管风险。一项对利格列汀等DPP-4抑制剂的研究[10]提示，利格列汀可降低总胆固醇和甘油三酯，升高HDL水平。本实验结果提示，治疗后24周后，与治疗前比较，观察组患者总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平均较前下降，差异有统计学意义(P<0.01)，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。另外，治疗后观察组患者BMI及WC均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；再次，利格列汀治疗后出现收缩压降低，糖尿病患者中高血压的患病率较高，且高血压是心脑血管病的独立危险因素，良好的管理血压可有效降低心脑血管事件的风险。CRP在临床中作为一种非特异性炎性标记物，胰岛素抵抗可能是导致IGT患者CRP升高的机制：(1)胰岛素敏感性降低会降低其功效，进一步导致CRP合成增加；(2)胰岛素分泌不足：高胰岛素血症可促进胰岛细胞分泌白介素6，大量的白介素6使CRP生成增加，IGT的发病机制可能与餐后高血糖加重胰岛素抵抗(IR)有关，IR引起氧化应激、血管炎症反应、内皮细胞功能障碍等[11]，此外研究[12]表明心肌缺血时，血清CRP水平的高低可反应冠脉病变炎性反应的强弱，在心肌缺血时，血清CRP水平不但明显升高，而且血清CRP水平的升高程度与患者的预后有关，所以被视为粥样病变不稳定的标志之一，本研究结果显示利格列汀联合二甲双胍可降低2型糖尿病患者体内的CRP水平，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。研究[8]发现，糖尿病人血浆总同型半胱氨酸水平明显升高，造成动脉粥样硬化, 心血管疾病死亡率增加，本研究结果显示，利格列汀联合二甲双胍可降低2型糖尿病患者体内的同型半胱氨酸水平，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。本研究中两组不良反应差异无统计学差异(P>0.05)。

综上所述，利格列汀联合二甲双胍治疗超重及肥胖的2型糖尿病可有效控制患者的血糖及体质量指数，且不增加低血糖风险，同时也可达到改善血脂，降低血压及抗炎作用，建议临床在严格控制适应证的前提下加以推广应用。

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沈阳市科技计划项目基金(F13-220-9-10)

文献标识码： B 文章编号： 1000-744X(2016)01-0040-03

2015-09-29)

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