王萍玲 严婷 赵来刚 叶艾竹

(贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002)

血清HE4与CA125水平在诊断卵巢上皮性癌中的应用价值

王萍玲△严婷 赵来刚 叶艾竹

(贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002)

目的 检测血清人附睾蛋白4(HE4)与癌抗原125(CA125)水平，探讨其在上皮性卵巢癌中的诊断价值。方法 测定47例上皮性卵巢癌患者和48例卵巢良性疾病患者血清HE4和CA125水平，通过HE4与CA125的检测值来分析比较两者对上皮性卵巢癌的诊断效能。结果 (1)上皮性卵巢癌组血清HE4、CA125平均水平，中位数分别为534.53 pmol/L和687.26 U/mL，结果均显著高于卵巢良性疾病对照组(中位数分别为46.65 pmol/L和32.86 U/mL，P<0.01)。(2) HE4单项检测的ROC曲线下面积(AUC)为0.952(95%CI∶0.910～0.995)，临床诊断效能优于CA125(其AUC为0.852，95%CI：0.772～0.952)。结论 HE4较CA125更具有早期诊断和鉴别诊断上皮性卵巢癌的价值，可作为上皮性卵巢癌筛查的肿瘤标志物。

卵巢肿瘤； 人附睾蛋白4； 癌抗原125； 诊断效能

目前用于卵巢癌的诊断、疗效观察及监测复发的肿瘤标志物主要是癌抗原125(cancer antigen125，CA125)，由于其特异性较低且在早期卵巢癌敏感性也较低，因而限制了其对卵巢癌诊断的准确性[1]。随着分子基因组学的发展，已发现一些新的卵巢癌标记物，其中人附睾蛋白4( human epididymis protein 4，HE4) 最有应用前景[1-3]。本研究通过检测HE4与CA125水平，探讨两者在上皮性卵巢癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 卵巢上皮性癌组选择2011年1月至2013年5月贵州省人民医院病理组织学诊断明确的47例卵巢上皮性癌患者[卵巢上皮性癌组(A组)]，均无其他恶性疾病。分期采用国际妇产科联盟 (FIGO)2009年的手术病理分期标准，Ⅰ期7例、Ⅱ期5例、Ⅲ期26例、Ⅳ期9例；按病理组织学分级：高分化9例，中分化14例，低分化24例。年龄26～82岁，平均55.8岁。选择同期贵州省人民医院病理学明确诊断的48例卵巢良性疾病患者[卵巢良性疾病组(B组)]，均未合并恶性肿瘤，无肿瘤家族史；其中19例卵巢囊性成熟性畸胎瘤，13例卵巢子宫内膜异位囊肿，12例卵巢浆液性囊腺瘤，4例输卵管卵巢囊肿；年龄27～65岁，平均52.8岁。两组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。采血前均未接受任何治疗

1.2 方法

1.2.1 样本采集 取治疗前患者清晨空腹静脉全血5 mL，置于未加抗凝剂的标准采样管中，离心后取上清液分装于聚丙烯EP管内，保存于-80℃冰箱待测。

1.2.2 血清HE4和CA125水平测定 采用电化学发光法(ECLIA法)检测，试剂盒均购自上海罗氏诊断产品有限公司。使用Elecsys2010罗氏全自动电化学发光分析仪，按说明书进行操作。血清HE4正常值为0～60.5 pmol/L；血清CA125正常值0～35 U/mL。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0软件进行统计学分析。由于检测指标定量结果呈现偏态分布，对同一指标两组间比较作两独立样本的秩和检验；相关性分析采用线性回归分析，计算回归系数，建立回归方程；分别计算HE4和CA125诊断卵巢癌的敏感性和特异性，采用受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)；计量资料组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组血清HE4、CA125水平比较 A组患者HE4中位数534.53 pmol/L，CA125中位数是687.26 U/mL；B组分别为46.65 pmol/L, 32.86 U/mL，两组比较差异有统计学意义(P< 0.01)，见表1。

表1 两组HE4与CA125水平比较[中位数(四分位数)]

注：经非参数Mann-WhitneyU秩和检验, 两组患者血清HE4水平比较,P< 0.01，两组患者血清CA125水平比较，P<0.01。

2.2 卵巢上皮性癌组HE4水平与CA125的回归分析 卵巢上皮性癌组HE4水平与CA125明显相关，(R2=0.417，P<0.01),表明两者呈直线关系，两者可以联合检测上皮性卵巢癌，见图1。

2.3 HE4和CA125诊断卵巢上皮性癌的ROC曲线分析 ROC曲线分析以组织病理学诊断为金标准，根据诊断试验的敏感性和特异性绘制ROC曲线进行诊断试验效能评价。HE4的ROC曲线下面积为0.952(95%可信区间0.910～0.995)，显著高于CA125的0.852(95%可信区间0.772～0.952)(P<0.01)，表明HE4诊断效能显著高于CA125。依据ROC曲线中的最大约登指数确定HE4和CA125的临界值分别为73.43 pmol/L和67.56 U/mL，此时HE4和CA125诊断卵巢上皮性癌的敏感性均为91.49%(43/47)；特异性HE4为82.98%(39/47)，显著高于CA125的特异性55.32%(26/47)(χ2=8.43，P<0.01)，见图2。

3 讨 论

卵巢上皮性癌是易于转移而广泛播散的肿瘤，尤其对于晚期患者，虽经规范的手术和化疗其治疗效果均不理想，导致其死亡率一直居高不下，目前临床上80%的确诊病例为进展期卵巢上皮性癌。因此，诊断早期卵巢上皮性癌对其预后具有重要意义。现阶段临床用于卵巢上皮性癌诊断最广泛的肿瘤标志物为CA125，因其假阳性率和低特异性，具有临床应用局限性。HE4作为候选肿瘤标志物以其在癌组织中的高特异性表达受到越来越多的重视。人们最早在附睾上皮细胞中发现了HE4基因(也称WFDC2基因)，其编码的人附睾分泌蛋白HE4由WAP型的4个二硫键核心(WFDC)组成，与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，但其生物学功能尚不十分清楚[4]。R.Drapkin等[5]通过RT-PCR技术研究发现，在卵巢恶性肿瘤细胞系的培养液中高表达分泌型HE4。M.Schummer等[6]发现在卵巢癌组织中HE4呈高表达，而在正常卵巢组织或癌旁组织中不表达或低表达，故HE4具有作为肿瘤标志物的前提条件。本课题对血清HE4与CA125水平在卵巢上皮性癌的诊断价值进行了研究，结果显示，卵巢上皮性癌患者治疗前血清HE4和CA125水平显著高于卵巢良性疾病组，说明检测血清HE4与CA125水平均可用于临床。

ROC曲线指受试者工作特征曲线，主要可以用于两种或两种以上不同诊断试验对疾病识别能力的比较，是反映敏感性和特异性连续变量的综合指标，曲线下面积越大，诊断准确性越高。本实验结果显示HE4的ROC曲线下面积为0.952，而CA125为0.852，HE4单独鉴别诊断卵巢癌时，其ROC曲线下面积大于CA125，说明HE4具有比CA125更高的诊断效能。这些与R.G.Moore等[7]研究的单独选用HE4比单独选用CA125检测对卵巢癌具有更高的诊断效能的结果相一致。本实验结果显示HE4诊断卵巢上皮性癌的特异性显著高于CA125，可以作为临床监测卵巢癌的重要血清标志物之一。本研究发现HE4在卵巢上皮性癌的诊断中，价值优于CA125，可作为上皮性卵巢癌筛查的肿瘤标志物之一。但其表达水平与患者临床分期、病理组织分级以及与上皮性卵巢恶性肿瘤的发展及转移的关系，还有待进一步研究。

(本文图1、图2见封三)

[1] Kulasingam V，Pavlou MP，Diamandis EP． Integrating high-throughput technologies in the quest for effective biomarkers for ovarian cancer[J]． Nat Rev Cancer， 2010，10(5) :371.

[2] Lu R，Sun M，Feng J，et al． Myofibrillogenesis regulator 1( MR-1) is a novel biomarker and potential therapeutic target for human ovarian cancer[J]． BMC Cancer，2011，270(11) : 234-242.

[3] Kothandaraman N，Bajic VB，Brendan PN， et al． E2F5 status significantly improves malignancy diagnosis of epithelial ovarian cancer[J]． BMC Cancer，2010，64 (10) : 336-342.

[4] Moore RG, Miller MC, Eklund EE, et al. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased in pregnancy and increase with age[J]. Am J Obstet Gynecol，2012, 206(4): 349-357.

[5] Drapkin R，Von Horsten HH，Lin Y，et al. Human epididymis protein 4(HE4)is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous anti endometrioid ovarian carcinomas[J].Cancer Res,2005，65(6)：2162-2169．

[6] Schummer M，Ng WV，Bumgamer RE，et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J].Gene，1999，238(2)：375-385．

[7] Moore RG，Mc Meekin DS，Brown AK．A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J]． Gynecol Oncol，2009，112(1): 40-46．

Comparison of the diagnostic value of HE4and CA125for ovarian epithelial cancer

WangPingling,YanTing,ZhaoLaigang,YeAizhu.

GuizhouProvincialPeople'sHospital,Guiyang550002,China.

Objective To measure serum human epididymis protein 4 (HE4) and cancer antigen (CA125) levels and to explore their diagnostic value for ovarian epithelial cancer. Methods HE4and CA125levels were measured in serum specimens of 47 cases of ovarian epithelial cancer and 48 cases of benign ovarian disease. On the basis of the measurement data, the efficiency of HE4and CA125in the diagnosis of ovarian epithelial cancer was compared. Results (1)The median levels of HE4and CA125(534.53 pmol/L vs.687.26 U/mL) of ovarian epithelial cancer group were significantly higher than those of benign ovarian diseases group (46.65 pmol/L vs.32.86 U/mL,P<0.01; (2) The diagnostic efficiency of HE4(AUC∶0.952, 95%CI∶0.91～0.995) was superior to that of CA125(AUC∶0.852, 95%CI∶0.772～0.952); Conclusion HE4is more valuable than CA125in early diagnosis of ovarian epithelial cancer and it could be used as an ovarian tumor marker in the screening of ovarian epithelial cancer.

Ovarian tumor； Human epididymis protein 4； Cancer antigen 125； Diagnostic efficiency

贵州省科技厅科研项目[黔科合LS字(2011)002号]

R737.31

A

1000-744X(2016)01-0009-02

2015-09-07)

△通信作者，E-mail:wangpingling@sohu.com