周孝森，李坚军*

（浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州310014）

研究与开发

帕罗西汀中间体还原反应工艺研究

周孝森，李坚军*

（浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州310014）

研究了硼氢化钠-甲醇-叔丁醇体系将帕罗西汀中间体（4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮）进行还原的反应，分别考察了还原催化体系、温度和投料比等条件对反应收率的影响。结果表明，以叔丁醇作溶剂，甲醇做催化剂，原料二酮、硼氢化钠的摩尔比为1∶5.5，反应温度50℃下反应2 h，收率88%。该工艺具有收率较高、工艺简单和环境友好等特点，具有较好的产业化应用前景。

4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮；帕罗西汀；硼氢化钠-叔丁醇-甲醇；还原

帕罗西汀（Paroxetine）是5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物，与氟西汀和舍曲林并称为世界三大抗抑郁药物[1]。作用机理为选择性抑制中枢神经突触前膜对5-羟色胺的再摄取，增加突出间隙的5-HT含量，从而达到抗抑郁的目的。自1992年上市以来，由于药效快而强、作用时间长和毒副作用小等特点，目前已经在100多个国家销售[2]。4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶

是合成帕罗西汀的关键中间体。近年来，随着市场对帕罗西汀需求量的不断增加，而所报道的其帕罗西汀关键中间体的合成工艺在实际生产中仍存在还原效率低等问题，因此尝试对帕罗西汀关键中间体的还原工艺进一步的改进优化，具有重要的现实意义。

帕罗西汀合成过程的关键一步就是其中间体4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮的还原反应[3]。大多数的酯和酰胺的还原是采用氢化锂铝、硼氢化钾-三氟化硼体系、硼氢化钠-路易斯酸和氢气雷尼镍等，还原效果虽好，但是大都存在后处理繁杂，成本较高，三废处理困难等不足[4-7]。本研究将采用工业上常用的硼氢化钠为主要还原剂，对酯基和酰胺基团进行还原，该工艺操作简便、收率较高、成本较低，符合绿色化学的发展方向。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Varian NMR-400 MHz型核磁共振仪，CDCl3为溶剂，四甲基硅烷作内标；DZF-6050真空干燥箱；ZF-I型三用紫外分析仪；化合物的熔点用Büchi B-540熔点仪测定，温度未经校正；Aglient-1200高效液相色谱仪；自制薄层色谱板（TLC），硅胶GF 254，使用前活化。

所用试剂为化学纯，未经处理直接使用。

1.2 合成实验

在反应瓶中依次加入原料4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮2.93 g（10 mmol），硼氢化钠2.09 g（55 mmol），叔丁醇（t-BuOH）30 mL，氮气保护，升温至50℃。然后缓慢滴加甲醇（MeOH）5 mL。TLC监测反应，2 h反应结束。反应式为：

静置冷却至室温，然后缓慢加冰水淬灭，保温搅拌0.5 h。过滤，在滤液中加入2 mol/L盐酸溶液调节pH=1～2，旋蒸去除叔丁醇和甲醇，加入乙酸乙酯热溶，用质量分数30%的Na2CO3水溶液调节至pH= 10，分液得有机层，以无水硫酸钠干燥后旋干得白色固体2.12 g，用甲苯重结晶得白色晶体1.96 g。收率为88%，纯度99.7%。

1HNMR（400MHz，CDCl3）δ：7.16～7.14（m，2H），7.01～6.95（m，2H），3.41～3.36（m，1H），3.25～3.12（m，2H），2.96～2.94（m，1H），2.38～2.30（m，4H），2.05～1.96（m，5H）。MS（ESI）m/z：223.4[M+H]+。

叔丁醇对硼氢化钠-甲醇-叔丁醇体系可以很好地还原帕罗西汀中间体，收率较高，因此仅对还原反应的工艺研究进行讨论。

2 结果与讨论

2.1 不同种类的还原剂体系对反应的影响

硼氢化钠具有反应条件温和，便于操作等优点，与活化剂配伍使用可显著提高其还原活性。从路易斯酸、醇类等活化剂之间进行选择，实验结果如表1。

表1 NaBH4催化体系对还原反应的影响Tab 1 The effect of NaBH4catalytic system on the reduction reaction

尽管路易斯酸作为硼氢化钠活化剂时可以很好地促进酯基团和酰胺基团的还原，但由表1可知，其体系并不能达到要求。同时发现甲醇可以有效地促进硼氢化钠还原帕罗西汀中间体，当溶剂为叔丁醇时，相比较四氢呋喃和异丙醇，反应体系更为稳定，效果较佳。

2.2 投料比对反应的影响

硼氢化钠的投料量对反应结果的影响极其重要。投料量过少反应不完全，过多则会导致体系pH过高，并可能会影响原料的稳定性且会增加生产成本。不同投料比（4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮与硼氢化钠的摩尔比）对还原反应的影响见表2。

表2 不同投料比对还原反应的影响Tab2 Theeffectofdifferentchargeratioonthereductionreaction

由表2可知，在理论投料量时产率很低，原因可能是硼氢化钠的用量以及与甲醇反应的速度过快，转变硼烷的效率受到影响。增加硼氢化钠的用量，可以大幅收率提高，投料比为5.5时基本可完全反应，并取得较高收率。

2.3 温度对还原反应的影响

反应温度对于反应时间和结果有直接影响。对于还原反应，提升温度有助于缩短反应时间并提升产率；降低温度则相反。但是提升温度也可能会有杂质增多等缺点。温度对反应的影响见表3。

表3 温度对反应的影响Tab 3 The effect of temperature on the reduction reaction

由表3可知，在回流温度下反应可以快速高效的进行，降低温度至50℃时依旧可以保持快速高效的反应，继续降低温度则反应不能完全进行，收率较低，且温度在25℃以下时，反应则不能发生。因此选择的温度条件为50℃。

3 结论

开发了1条以硼氢化钠-甲醇-叔丁醇体系还原4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮的反应，考察了催化体系、投料比和温度等因素对反应的影响，得到的较佳条件为：以叔丁醇作溶剂，4-(4-氟苯基)-3-乙氧酰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮与硼氢化钠的摩尔比为1:5.5，反应温度50℃。该条路线具有原料易得、工艺简单、操作方便、收率较高、成本低等特点，具有潜在的产业化价值。

[1]Joseph A R,Gary R M,Jane T H,et al.Effect of paroxetine hydrochloride(Paxil)on fatigue and depression in breast cancer patients receiving chemotherapy[J].BreastCancer Res Treat,2005,89:243-249. [2]张建忠,史柯樱,沈佳琳,等.抗抑郁药的研发进展及市场情况[J].上海医药,2014,35(21):66-70.

[3]王一军,从顺宝.(-)-反式-4R-(4-氟苯基）-3S-羟甲基-1-甲基哌啶的合成[J].精细化工中间体,2007,37(3):41-44.

[4]Somaiah S.An efficient and stereoselective synthesis of(3S, 4R)-(-)-trans-4-(4′-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidine[J].Tetrahedron:Asymmetry,2011,22(1):1-3.

[5]Mariappan P,Muniappan T.Methods of enhancement of reactivity and selectivity ofsodium borohydride for applications in organic synthesis[J].J OrganometChem,2000, 609:137-151.

[6]Pautard C,Anne.Reduction of organic substrates through use of an active hydride,an additive,and a Lewis base in a hydrocarbon solvent:US20010051729[P].2001-12-13.

[7]Czibula L,Andras N,Nemes,F S,et al.A Convenient Synthesis of(-)-Paroxetine[J].Eur J Org Chem,2004,10: 3336-3339.

TQ463+.54

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2016.03.007

*通讯联系人。电子邮件：lijianjun@zjut.edu.cn

2015-04-29