汤菊芬，黄瑜，蔡佳，廖建萌，秦青英，简纪常*

(1.广东海洋大学水产学院，广东湛江 524088；2.广东省水产经济动物病原生物学及流行病学重点实验室，广东湛江 524088；3.广东省湛江市质量计量监督检测所，广东湛江 524022)

诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂在眼斑拟石首鱼体内的药代动力学和残留消除规律研究

汤菊芬1, 2，黄瑜1, 2，蔡佳1, 2，廖建萌3，秦青英1, 2，简纪常1, 2*

(1.广东海洋大学水产学院，广东湛江 524088；2.广东省水产经济动物病原生物学及流行病学重点实验室，广东湛江 524088；3.广东省湛江市质量计量监督检测所，广东湛江 524022)

研究诺氟沙星盐酸小檗碱在眼斑拟石首鱼体内的药代动力学和残留消除规律。在水温28±2℃、盐度28条件下，将诺氟沙星(Norfloxacin，NFLX)盐酸小檗碱(Berberine hydrochloride，BBH)预混剂按450 mg/kg的剂量口灌眼斑拟石首鱼后，其血浆、肌肉、肝脏和肾脏中的药物浓度采用HPLC-MS/MS测定，药时数据用DAS3.0软件分析。结果显示：单剂量口灌给药后，眼斑拟石首鱼血浆中NFLX和BBH的药时数据均符合一级吸收二室模型；血药达峰时间(tp)分别为1.20、1.79 h，血药浓度峰值(Cmax)分别为358.40、144.89 μg/L，药时曲线下面积(AUC0-∞)分别为8252.80、6454.52 μg/(L·h)，消除半衰期(t1/2β)分别为43.26、27.30 h；NFLX和BBH在鱼体各组织中的分布较广，灌服给药后，肌肉、肝脏和肾脏中NFLX和BBH的Cmax分别为418.05、230.76 μg/kg；1745.94、901.09 μg/kg；1143.45、997.09 μg/kg，tp分别为1.5和1.5 h、1.5和2.0 h、1.5和2.0 h，AUC0-∞分别为7682.00、5596.30 μg/(kg·h)；31236.90、19096.85 μg/(kg·h)；22593.93、37509.17 μg/(kg·h)；NFLX和BBH在眼斑拟石首鱼体内消除速度较慢，灌服给药后肌肉、肝脏和肾脏的t1/2β分别为33.41、61.81 h；20.44、15.04 h；30.28、23.43 h。按450 mg/kg剂量连续5 d口灌给药后，眼斑拟石首鱼血浆、肌肉、肝脏、肾脏中的NFLX和BBH残留消除半衰期(t1/2)分别为30.24、33.33 h；40.76、61.60 h；38.68、36.96 h；43.77、59.40 h。以10 μg/kg为最高残留限量，肌肉作为食用靶组织，在本试验条件下，建议休药期不得少于12 d。

诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂；眼斑拟石首鱼；药代动力学；残留消除

诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂(NFLX and BBH premix)为农业部《兽药质量标准》2003版[1]中收录的抗菌药物，用于治疗由弧菌、嗜水气单菌、爱德华氏菌、柱状黄杆菌等引起养殖鱼类的出血病、烂鳃病、肠炎、腹水病、败血症等疾病。《新编渔药手册》中规定其休药期为500度日[2]。目前，诺氟沙星在大黄鱼[3]、鲤鱼[4]、草鱼[5]、罗非鱼[6]、鳗鱼[7]等水产动物体内的药代动力学均有研究报道，盐酸小檗碱仅在草鱼[8]、罗非鱼[9]有研究报道。而诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂在动物体内的药代动力学和残留消除方面的研究还未见报道。本研究以南方重要的海水鱼养殖品种眼斑拟石首鱼为研究对象，研究诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂在其体内的药代动力学和残留消除规律，以期为诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂在石首鱼科鱼类疾病防治中的规范应用提供一定的理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料 实验鱼：购自湛江市南三岛张老板鱼排，预先检测确认鱼体内无诺氟沙星、盐酸小檗碱残留。暂养1周后，挑选健康、规格整齐(体质量为256.35±9.18 g)的鱼作为实验用鱼。

诺氟沙星标准品纯度为99.5%，由中国兽医药品监察所提供，批号20102；盐酸小檗碱标准品纯度为98%，批号275920，购自J&K百灵威科技有限公司；诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂(每100 g预混剂中含诺氟沙星9 g，盐酸小檗碱2 g)，购自苏州科牧动物药品有限公司；肝素钠，购自江苏万邦生化医药股份有限公司；HPLC级甲醇，购自天津四友精细化学品有限公司；甲酸、乙酸、无水硫酸钠等均为分析纯；超纯水由实验室制备。

1.2 仪器设备 TSQ QUANTUMN ACESSES液相色谱-质谱联用仪：美国Thermo Fisher公司；电子天平(XS-205)：METTLER-TOLEDO公司；IKA-T25均质机(德国)，购于上海珂淮仪器有限公司；Sartorius arium-611VF超纯水机：购自上海摩速科学器材有限公司；HR2860匀浆机：荷兰皇家飞利浦电子公司；XW-80A漩涡仪：上海比朗仪器有限公司；HU3120B超声波清洗器：海比朗仪器有限公司；TDL-5-A离心机：上海安亭科学仪器厂；美国N-EVAP111氮吹仪：美国Organomation公司。

1.3 方法

1.3.1 诺氟沙星、盐酸小檗碱标准溶液配置 分别准确称取诺氟沙星和盐酸小檗碱标准品各10 mg(精确至0.0001 g)，分别置于2个10 mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并定容到10 mL,配成质量浓度1.0 mg/mL，再用甲醇稀释100倍成质量浓度10 μg/mL的标准储备液，-4 ℃冰箱储存备用。

诺氟沙星、盐酸小檗碱标准工作液：分别准确

量取10 μg/mL的诺氟沙星和盐酸小檗碱标准储备液，用甲醇：水(V/V=1∶1)分别稀释成浓度为0、1、2、5、10、20、50、100 ng/mL等8个浓度的标准工作液。

1.3.2 色谱条件和质谱条件 色谱条柱和质谱条件参考文献[10](表1、表2)。

表1 梯度洗脱程序

表2 诺氟沙星、盐酸小檗碱的保留时间和质谱条件

1.3.3 给药及样品采集 药物代谢组：将眼斑拟石首鱼(试验前停喂24 h)随机分成15个组(分别与采样时间点对应)，每组10尾鱼置于0.3 m3的玻璃钢桶中，设1个空白对照组。诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂按450 mg/(kg.bw)剂量用医用输液管口灌实验鱼，于给药后0.15、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h取样，每组随机抽取5尾鱼，尾静脉采血后快速取肝脏、肾脏、背部肌肉样品适量。每尾鱼血液分别置于抗凝离心管中，5000 r/min离心8 min，取上清液于离心管中于-20 ℃冰箱保存。肝脏、肾脏、肌肉分别用锡纸包好放-20 ℃冰箱保存备用。

残留消除组：眼斑拟石首鱼随机分成8个组(设1个空白对照组)，每组10尾鱼，连续5 d在上午9点钟，按450 mg/(kg.bw)剂量口灌诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂，分别在最后一次给药后0.5、1、2、3、5、7、10 d采样，采样方法同药代组。

1.3.4 样品处理 参照文献[4]进行。

1.3.5 数据处理 用Excel2010处理药时数据和药物残留消除数据的回归处理，模型的拟合和参数推算用DAS3.0软件处理。

2 结果与分析

2.1 诺氟沙星和盐酸小檗碱在眼斑拟石首鱼体内的药-时曲线 眼斑拟石首鱼按450 mg/(kg.bw)口灌诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂后，NFLX和BBH药-时曲线见图1。从图1可以看出：血浆和组织中的药-时曲线均呈现双峰现象，血浆、肌肉、肝脏、肾脏中的NFLX两次出峰时间(tp)分别为1、6 h；1.5、8 h；1.5、8 h；1.5、8 h，两次Cmax分别为670.58、603.98 μg/L；418.05、391.36 μg/kg；1745.94、1665.33 μg/kg；1143.45、1096.25 μg/kg，两峰相距5～6.5 h，药物主要分布在肝脏和肾脏中，血浆和肌肉中分布较少；BBH在血浆、肌肉、肝脏均分别为1.5和8 h、在肾脏中两次出峰时间(tp)分别为2 h和12 h，两次Cmax分别为267.21、251.05 μg/L；230.76、220.52 μg/kg；1315.048、1211.25 μg/kg；997.09、936.39 μg/kg，两峰相距时间为6.5～10 h，药物主要分布于肝脏和肾脏中，血浆和肌肉中分布较少。

图1 口灌给药后眼斑拟石首鱼血浆和组织中NFLX和BBH的c-t曲线

2.2 诺氟沙星和盐酸小檗碱在眼斑拟石首鱼血浆中的药代动力学参数 经DAS3.0软件分析，诺氟沙星和盐酸小檗碱在血浆中的药-时数据均符合一级吸收二室模型，其药代动力学参数见表3，理论方程分别为：CNFLX=398.53e-0.08t+52.59e-0.02t-451.12e-2.34t，CBBH=67.02e-0.05t+134.74e-0.02t-201.76e-0.84t。

表3 口灌给药后眼斑拟石首鱼血浆中NFLX和BBH的药代动力学参数

2.3 诺氟沙星和盐酸小檗碱在眼斑拟石首鱼组织中的药代动力学参数 用统计矩原理推算出NFLX和BBH在眼斑拟石首鱼体内组织中的药动学参数(表4)。NFLX的Cmax：肝脏>肾脏>肌肉，AUC0-∞：肝脏>肾脏>肌肉，MRT0-∞：肌肉>肾脏>肝脏，t1/2：肌肉>肾脏>肝脏；BBH的Cmax：肾脏>肝脏>肌肉，AUC0-∞：肾脏>肝脏>肌肉，MRT0-∞：肌肉>肾脏>肝脏，t1/2：肌肉>肾脏>肝脏。结果说明诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂口灌给药后NFLX和BBH主要分布在肝脏和肾脏中，肌肉中分布较少；平均驻留时间在肌肉中最长，肾脏次之，肝脏最短；消除半衰期也是在肌肉中最长，肾脏次之，肝脏最短。

表4 口灌给药后眼斑拟石首鱼组织中NFLX和BBH的药代动力学参数

2.4 诺氟沙星和盐酸小檗碱在眼斑拟石首鱼体内的消除 眼斑拟石首鱼按450 mg/kg.bw剂量连续5 d口灌诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂后，药物的消除曲线见图2。药-时数据用Excel 2010回归处理后得到药物浓度与时间的消除曲线方程及相关参数(表5)。从图2和表5可看出，停药后，NFLX残留量在肾脏中最高，血浆中次之，肌肉中最低，t1/2(h)：肾脏>肌肉>肝脏>血浆，说明NFLX残留在肾脏中消除最慢，肌肉次之，在血浆中消除最快。BBH残留量在肾脏中最高，肝脏中次之，肌肉中最低，t1/2(h)：肌肉>肾脏>肝脏>血浆，说明BBH残留在肌肉中消除最慢，肾脏中次之，血浆中消除最快。在停药后第10天，各组织中仍能检测到NFLX和BBH残留量，但肌肉和血浆中的NFLX和BBH残留量已低于0.01 mg/kg。

表5 口灌给药后眼斑拟石首鱼血浆和组织中NFLX和BBH的消除曲线方程及参数

图2 眼斑拟石首鱼按450 mg/(kg.bw)剂量连续5 d口灌给药后血浆和组织中NFLX和BBH的消除曲线

3 讨论与小结

3.1 NFLX和BBH在眼斑拟石首鱼血浆和组织中的药时曲线特征 许多药物口服后的药-时曲线均呈双峰现象[11-12]。口服药物进入动物机体内，先经肝脏摄取后，以代谢物或原药形式进入胆汁和肠道，一部分被肠道细菌水解重吸收，借静脉血液返回肝脏，形成肝肠循环，出现双峰现象。由于胃肠道上下两个部位管壁对药物的通透性不同、吸收时间和吸收速率并不一致，也可能引起双峰现象。孙铭等[13]报道NFLX按10 mg/L 药浴和30 mg/kg药饵连续 5 d给药后，中国对虾血淋巴和肝脏、肌肉、鳃组织中的药-时数据均出现双峰现象。秦青英[8]按30 mg/(kg.bw)剂量口灌给药后，罗非鱼血浆、肌肉、肝脏和肾脏等组织中的药-时数据也都出现双峰现象。本试验在水温28±2 ℃、盐度28条件下，眼斑拟石首鱼以450 mg/(kg.bw)单剂量口灌诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂后，NFLX和BBH在血浆和组织中的药时曲线均出现明显的双峰现象，与上述研究结果相符，该现象很可能与肝肠循环和非齐性吸收有关[13-14]。

3.2 NFLX和BBH在眼斑拟石首鱼体内的药代动力学特征 诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂按450 mg/(kg.bw)剂量口灌给药后，NFLX和BBH在眼斑拟石首鱼血浆中的药时曲线均符合一级吸收二室模型。与NFLX在鲤鱼[4]、草鱼[5]、罗非鱼[6]、鳗鲡[7]等水产动物体内的药代动力学房室模型一致，与BBH在罗非鱼[8]、狗[15]、兔[16]、鼠[17]等动物体内的房室模型一致，而与在健康人[18]和草鱼[9]体内的房室模型不一致，可能与研究对象不同有关。

NFLX和BBH在血浆、肌肉、肝脏、肾脏中的药物浓度均在1.5 h和2 h左右出现峰值，其Cmax分别为385.40、144.89 μg/L；418.05、230.76 μg/kg；1745.94、901.09 μg/kg；1143.45、997.09 μg/kg，AUC0-∞分别为8252.80、6454.52 μg/(L.h)；7682.00、5596.30 μg/(kg.h)；31236.90、19096.85 μg/(kg.h)；22593.93、37509.17 μg/(kg.h)。NFLX和BBH药物在肝脏和肾脏中分布较多，血浆、肌肉中分布较少。诺氟沙星在大黄鱼[19]和大菱鲆[20]血浆中达峰时间均为2 h左右，峰浓度分别为0.89 μg/mL和8.36 μg/mL。罗非鱼[8]口灌盐酸小檗碱后血浆中的达峰时间为1 h，峰浓度为3.50 μg/mL。本试验中诺氟沙星在眼斑拟石首鱼血浆中的达峰时间比大黄鱼和大菱鲆早，峰浓度比大黄鱼和大菱鲆低；盐酸小檗碱在眼斑拟石首鱼血浆中的达峰时间比在罗非鱼血浆中晚，但峰浓度比罗非鱼高很多。说明诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂口灌给药后，NFLX在眼斑拟石首鱼体内吸收比大黄鱼和大菱鱼快，但药物吸收效果比大黄鱼和大菱鱼要差一些，BBH在眼斑拟石首鱼体内吸收比罗非鱼慢，但吸收效果比罗非鱼好。

NFLX的t1/2β分别为：血浆(43.26 h)>肌肉(33.41 h)>肾脏(30.28 h)>肝脏(20.44 h)，MRT0-∞分别为：肌肉(31.80 h)>肾脏(27.837 h)>血浆(27.06 h)>肝脏(23.04 h)；BBH的t1/2β分别为：肌肉(61.81 h)>血浆(27.30 h)>肾脏(23.43 h)>肝脏(15.04 h)，MRT0-∞分别为：肌肉(51.02 h)>肾脏(35.51 h)>血浆(32.41 h)>肝脏(26.15 h)。说明NFLX在眼斑拟石首鱼肌肉中平均驻留时间最长，在血浆中消除最慢；BBH则肌肉中平均驻留时间最长、消除最慢。与NFLX在大菱鲆和罗非鱼血浆和组织中的t1/2β和MRT0-∞比较，诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂口灌给药后，NFLX在眼斑拟石首鱼血浆和组织中的残留消除比在大菱鲆(血浆23.22 h、肌肉12.39 h、肝脏8.81 h、肾脏23.55 h)中慢一些，BBH消除却比在罗非鱼(血浆63.84 h、肌肉392.02 h、肝脏90.64 h、肾脏38.11 h)中要快很多，这可能与研究对象、环境条件、药物纯度等不同有关。

3.3 眼斑拟石首鱼连续口灌诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂后的残留消除及休药期 曲晓荣等[20]报道NFLX按30 mg/(kg.bw)剂量连续5 d混饲灌胃给药后，大菱鲆肾脏中残留量最高，消除最慢，停药30 d残留量仍为0.051 μg/g，肌肉中残留消除最快，在停药后第8天，药物残留浓度为0.017 μg/g，第10天低于检测限。刘秀红等[21]研究牙鲆按30 mg/(kg.bw)剂量连续5 d混饲灌胃给药后，肾脏中的NFLX残留量最为明显，停药28 d后药物残留量仍接近0.05 μg/g，肌肉中药物消除最快，停药后4 d残留浓度为0.015 μg/g，8 d后低于检测限。罗非鱼[8]按30 mg/(kg.bw)剂量连续5 d口灌盐酸小檗碱，在停药后第10天，罗非鱼肝脏中的残留量高(0.091 μg/g)，肾脏中次之(0.059 μg/g)，肌肉中为0.008 μg/g、血浆最低(0.001 μg/mL)。本试验诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂按450 mg/(kg.bw)剂量连续5 d口灌给药后，NFLX和BBH在眼斑拟石首鱼体内残留消除较慢，在停药后第10天，各组织中均能检测到NFLX和BBH残留量，NFLX和BBH在肾脏、肝脏、肌肉、血浆中的残留量分别为0.019和0.091 μg/g、0.008和0.013 μg/g、0.009和0.007 μg/g、0.005和0.003 μg/mL，NFLX在肾脏的残留量已接近于大菱鲆(30 d)和牙鲆(28 d)残留量，在肌肉中的残留量略高于大菱鲆(8 d)和牙鲆(4 d)的残留水平；BBH残留量在肾脏中高于罗非鱼的残留水平，在肝脏、肌肉和血浆中的残留量均低于或按近在罗非鱼相应组织中的残留水平。说明NFLX和BBH在眼斑拟石首鱼肾脏中的药物残留消除要比大菱鲆和牙鲆快，比罗非鱼稍慢，但在肌肉中的残留消除却比大菱鲆、牙鲆和罗非鱼稍慢，这可能与实验动物、给药剂量、实验条件等不同有关。

休药期是根据药物允许残留量及药物在食用组织中消除速度来确定[22]。目前，我国和欧盟等国家对水产品中诺氟沙星和盐酸小檗碱均暂无明确的残留限量要求。根据日本“肯定列表制度”[23]规定，本研究将诺氟沙星和盐酸小檗碱的最高残留限量暂定为0.01 mg/kg，在停药后第10天，眼斑拟石首鱼肌肉中诺氟沙星和盐酸小檗碱的药物浓度为9.44 μg/kg和6.91 μg/kg，已经低于设定的最大残留限量(0.01 mg/kg)。若以肌肉作为食用靶组织，休药期就为10 d，考虑本实验未检测皮肤中的药物含量，为充分保证消费者的安全，应将休药期适当延长。因此，在本试验条件下，建议诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂在眼斑拟石首鱼体内的休药期不得少于12 d。

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(编辑：侯向辉)

Pharmacokinetics and the Residues Elimination Regularity of Norfloxacin and Berberine Hydrochloride Premix inSciaenopsocellatus

TANG Ju-fen1,2, HUANG Yu1,2,CAI Jia1,2, LIAO Jian-meng3, QIN Qing-ying1,2, JIAN Ji-chang1,2*

(1.GuangdongOceanUniversity,FisheriesCollege,Zhanjiang,Guangdong524088,China;2.GuangdongProvincialKeyLaboratoryofPathogenicBiologyandEpidemiologyforAquaticEconomicAnimals,Zhanjiang,Guangdong524088,China; 3.GuangdongZhanjiangInstituteofSupervisionandTestonQualityandMeasure,Zhanjiang,Guangdong524022,China)

To investigate the pharmacokinetics and elimination regularity of residues in plasma and tissue ofSciaenopsocellatuswith a single dose of 450 mg/kg body weight after oral administration at the water temperature of 28±2 ℃ and salinity of 28 by HPLC-MS/MS method， Pharmacokinetics parameters were calculated by DAS3.0 software．Results showed that norfloxacin (NFLX) and berberine hydrochloride (BBH) premix concentration-time date in plasma ofS.ocellatuswere described as a two-compartment model with first-order absorption. The peak time (tp), the maximum concentration (Cmax), the area under the concentration-time curve (AUC0-∞) and the elimination half-life (tl/2β) of NFLX and BBH in plasma were 1.20 and 1.79 h, 358.40 and 144.89 μg/L, 8252.80 and 6454.52 μg/(L·h), 43.26 and 27.30 h, respectively. The present results indicated that NFLX and BBH inS.ocellatusafter oral administration had the ability to distribute widely to diverse tissues and eliminated slowly. TheCmaxof NFLX and BBH in muscle, liver and kidney were 418.05 and 230.76 μg/kg, 1745.94 and 901.09 μg/kg, 1143.45 and 997.09 μg/kg,tpwere 1.5 and 1.5 h, 1.5 and 2.0 h, 1.5 and 2.0 h,AUC0-∞were 7682.00 and 5596.30 μg/(kg·h), 31236.90 and 19096.85 μg/(kg·h), 22593.93 and 37509.17 μg/(kg·h),t1/2βwere 33.41 and 61.81 h, 20.44 and 15.04 h, 30.28 and 23.43 h, respectively.S.ocellatusafter oral administration continuous with 450 mg/kg dose for 5 days, Thet1/2of NFLX and BBH in plasma, muscle, liver and kidney were 30.24 and 33.33 h, 40.76 and 61.60 h, 38.68 and 36.96 h, 43.77 and 59.40 h, respectively. If the maximum residue limits (MRL) for 0.01 mg/kg and the muscles as edible target tissue, the withdraw period should be no less than 12 days under this experimental condition.

norfloxacin and berberine hydrochloride premix；Sciaenopsocellatus；pharmacokinetics；elimination of residues

农业部公益性行业专项(20120385)；广东省科技计划(农村科技领域)项目(2015A020209181)

汤菊芬，高级工程师，从事水产动物病害防治研究。

简纪常。E-mail：jianjc@gmail.com

2016-06-20

A

1002-1280 (2016) 09-0034-07

S859.796