冯言言, 郑莉, 林红, 孟芳, 孔梅*, 吴连勇*, 曹兴元

(1.齐鲁动物保健品有限公司，济南 250100；2.中国农业大学动物医学院，北京 100193)

盐酸头孢噻呋注射液对奶牛的安全性研究

冯言言1, 郑莉1, 林红1, 孟芳1, 孔梅1*, 吴连勇1*, 曹兴元2

(1.齐鲁动物保健品有限公司，济南 250100；2.中国农业大学动物医学院，北京 100193)

试验旨在研究盐酸头孢噻呋注射液对奶牛的安全性。试验选择20头健康泌乳奶牛，随机分成4组，即1×(2.2 mg/kg bw)、3×(6.6 mg/kg bw)、5×(11.0 mg/kg bw)推荐剂量组和0.9%生理盐水对照组，观察用药后奶牛的直肠温度、精神状态以及乳房局部症状等临床症状，并进行血液生理和血清生化指标的测定。结果显示，盐酸头孢噻呋注射液1×、3×、5×推荐剂量组所有试验动物用药后均无明显的不良反应，血液生理和血清生化指标均在正常范围内，表明盐酸头孢噻呋注射液在临床上用于靶动物奶牛是安全的。

盐酸头孢噻呋注射液；奶牛；安全性

头孢噻呋为动物专用头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的杀菌作用[1]。奶牛产后子宫炎是由大肠杆菌、化脓隐秘杆菌、坏死梭杆菌和黑色素普雷沃氏菌(之前称为拟杆菌)等细菌感染引起的奶牛全身性疾病，是奶牛产后最常见的疾病之一，常见于新产牛、高产牛，与奶牛胎衣不下、难产、双胎或死胎等密切相关[2]。头孢噻呋对引起奶牛产后子宫炎的主要病原菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌和化脓隐秘杆菌具有良好的杀菌作用，能够有效治疗奶牛产后子宫炎[3]。国外已批准头孢噻呋的盐酸盐及晶体游离酸注射液在临床上治疗奶牛产后子宫炎[4-10]。目前，国内无盐酸头孢噻呋注射液对奶牛的靶动物安全性报道，为更好地将盐酸头孢噻呋注射液推广应用到治疗奶牛产后子宫炎的临床病症中，本研究进行了盐酸头孢噻呋注射液对靶动物奶牛的安全性研究，以期为临床上合理使用该药物提供依据。

1 材料

1.1 受试药物 盐酸头孢噻呋注射液，规格100 mL：5 g；批号：1401001，由齐鲁动物保健品有限公司提供；推荐用药方法：皮下注射或肌内注射，一次量，每1 kg体重，奶牛2.2 mg(以头孢噻呋计)，每日1次，连用5 d。

1.2 仪器与器材 全自动生化分析仪：型号7150，日本日立公司；生物显微镜：型号XSZ-580A，上海中恒公司；血细胞分析仪：型号KX-21，日本SYSMEX公司；动物用红外线测温仪：型号HRQ-S9，郑州豪润奇电子科技有限公司。

1.3 试验动物 从北京市房山区奶牛场的125头荷斯坦奶牛(胎次：1～3胎)中选择泌乳期的奶牛20头，每头奶牛单栏内饲养，通过耳标识别。入选牛在试验前适应新环境1周。

2 方法

2.1 动物分组与给药剂量 20头奶牛随机分到盐酸头孢噻呋注射液1×推荐剂量组(2.2 mg/kg bw)、3×推荐剂量组(6.6 mg/kg bw)、5×推荐剂量组(11.0 mg/kg bw)和一个空白对照组(0.9%生理盐水)，每组5头，颈部皮下注射给药,每日给药1次，连续给药7 d。2.2 临床症状观察 整个试验期间，测量试验奶牛直肠温度、呼吸频次和脉搏，并观察试验奶牛的精神状态、行为表现和乳房局部症状，分别在给药后0、3、7、14 d对各组试验奶牛的精神状态、行为表现和乳房局部症状按评分依据进行评分。奶牛直肠温度、呼吸频次和脉搏正常参考值范围见表1，奶牛精神状态、行为表现和乳房局部症状评分见表2。

表1 奶牛直肠温度、呼吸频次和脉搏正常参考值范围

表2 奶牛精神状态、行为表现和乳房局部症状评分

2.3 血液生理指标测定 在给药后0、3、7 d对各组奶牛颈静脉采血10～15 mL，进行血液生理指标测定。检测参数包括血红蛋白(HGB)、红细胞数(RBC)、平均红细胞体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白含量(MCH)、白细胞(WBC)、血小板计数(PLT)和淋巴细胞(LYM#)等。2.4 血清生化指标测定 在给药后0、3、7 d对各组奶牛颈静脉采血10～15 mL，进行血清生化指标测定。检测参数包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、胆固醇(CHOL)、总胆红素(TBIL)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALKP)、肌酐(CREA)、胆碱酯酶(CHE )和葡萄糖(GLU)等。

2.5 安全性判定及数据处理 观察记录盐酸头孢噻呋注射液各剂量组和空白对照组试验奶牛用药前后的临床症状，记录各试验组奶牛的血液生理指标和血清生化指标数值，使用SPSS20.0统计软件计算各指标的平均值与标准差，考察所测数值是否在奶牛正常参考值范围内，综合评价泌乳期奶牛使用不同剂量盐酸头孢噻呋注射液的安全性。

3 结果与分析

3.1 临床症状观察 试验期间试验动物均未出现意外死亡。试验期间奶牛的直肠温度、呼吸频次和脉搏均在正常范围内。给药后0、3、7、14 d记录各组试验动物的精神状态、行为表现以及乳房局部症状，结果显示，盐酸头孢噻呋注射液各剂量组和对照组奶牛的精神状态、行为表现以及乳房局部症状评分均为0，各试验组奶牛精神状态较好，行为、采食正常，乳房局部无红、肿、热、痛现象，表明盐酸头孢噻呋注射液对奶牛的临床症状无影响。

3.2 血液生理指标测定 血液生理指标是评判药物对靶动物有无危害性的重要依据之一，其中血红蛋白(HGB)、红细胞数(RBC)等用来评判动物是否贫血，白细胞(WBC)主要反映机体的免疫和防御功能，血小板计数(PLT)主要作为药物性过敏反应疾病的辅助诊断指标。试验结果显示，盐酸头孢噻呋注射液各试验组以及空白对照组奶牛血液学指标如HGB、RBC、WBC、PLT等均在奶牛正常生理指标范围内(表3～表6)，未出现异常生理指标，因此认为，盐酸头孢噻呋注射液在临床使用中安全，不会对奶牛产生治疗外的影响。

表3 空白对照组给药后0、3、7 d血液学指标值

表4 1×剂量组给药后0、3、7 d血液学指标值

表5 3×剂量组给药后0、3、7 d血液学指标值

表6 5×剂量组给药后0、3、7 d血液学指标值

3.3 血清生化指标测定 血清生化指标是判断动物机体的生理成分、代谢状况以及主要器官的功能状态是否正常的重要手段。丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALKP)等是衡量肝功能最常用的指标。血尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)是衡量肾功能是否正常的重要指标，总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)可反映肝脏中蛋白质代谢情况。试验结果显示，盐酸头孢噻呋注射液各试验组与空白对照组血清生化指标如ALT、AST、BUN、TP等均在正常范围内(表7～表10)，这表明盐酸头孢噻呋注射液对奶牛的肝、肾等器官功能无影响，临床上可安全用于治疗奶牛相关疾病。

表7 空白对照组奶牛在给药后0、3、7 d血清生化指标值±s)

表8 1×剂量组奶牛在给药后0、3、7 d血清生化指标值

表9 3×剂量组奶牛在给药后0、3、7 d血清生化指标值

表10 5×剂量组奶牛在给药后0、3、7 d血清生化指标值

4 讨论与小结

盐酸头孢噻呋注射液的安全性研究可为该制剂在临床上的使用提供科学依据。美国食品药品监督管理局(FDA)报道了硕腾动物保健品有限公司开发的原研品盐酸头孢噻呋注射液在靶动物牛上使用的安全性[12-13]。同本研究所考察的安全性项目一致，主要观察试验动物的临床症状、血液学和血清生化等指标。研究人员对试验牛皮下或肌内注射盐酸头孢噻呋注射液后，临床观察中未发现与毒性或疾病相关的临床症状，血液学检查结果显示所有的血液学参数均在正常的生理范围内，血清生化结果显示，仅部分高剂量组(11.0 mg/kg bw)动物的肌酸磷酸激酶升高，可能与注射给药导致的注射部位肌肉损伤有关，其他指标均在正常范围内。本研究中，盐酸头孢噻呋注射液对试验奶牛的临床症状、乳房局部症状以及血液生理和血清生化指标均无影响，同FDA报道的基本一致，这说明国内仿制药盐酸头孢噻呋注射液安全性高，无副作用。

目前，国内未见有报道盐酸头孢噻呋注射液在奶牛上使用的安全性研究，仅有盐酸头孢噻呋注射液在猪上使用的安全性资料。郭桂芳等[14]研究了肌内注射盐酸头孢噻呋注射液对猪的安全性，对试验猪连续2次肌内注射给药，进行临床症状、血液生理生化指标对比分析，与给药前相比，所有试验动物给药后采食和行动正常，呼吸和排泄也未见异常，注射部位未见肿块等现象，临床表现均正常。同郭桂芳等的研究内容相似，本研究考察了盐酸头孢噻呋注射液对靶动物牛的安全性，试验内容也包括临床观察、血液学指标和血清生化指标测定。两个研究中，盐酸头孢噻呋注射液对靶动物猪和牛的临床症状、血液学和血清生化指标均正常，可见，盐酸头孢噻呋注射液在靶动物猪、牛中使用安全性较高，临床上可用来治疗猪、牛的相关疾病。

本研究中，1×、 3×和5×推荐剂量组奶牛分别给予2.2 mg/kg bw、6.6 mg/kg bw和11.0 mg/kg bw剂量的盐酸头孢噻呋注射液，每日1次，连用7 d，所有试验组奶牛的临床症状、乳房局部症状、血液生理指标和血清生化指标均未受到影响，可见盐酸头孢噻呋注射液临床应用于奶牛是安全的，不影响奶牛的正常生理功能，不会对奶牛产生治疗外的影响。

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[12]http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/Products/ApprovedAnimalDrugProducts/FOIADrugSummaries/ucm059122.pdf.

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(编辑：侯向辉)

Study on Safety of Ceftiofur Hydrochloride Sterile Suspension in Dairy Cows

FENG Yan-yan1, ZHENG Li1, LIN Hong1, MENG Fang1, KONG Mei1*, WU Lian-yong1*,CAO Xing-yuan2

(1.QiluAnimalHealthProductsCoLtd,Jinan250100，China; 2.CollegeofVeterinaryMedicine,ChineseAgriculturalUniversity,Beijing100193，China)

The aim of the experiment was to evaluate the safety of ceftiofur hydrochloride sterile suspension on dairy cows. Twenty healthy dairy cows were selected in this experiment and divided into 4 groups randomly. Each group was given 0.9% saline, recommended dosage (2.2 mg/kg bw), 3 times of recommended dosage(6.6 mg/kg bw) and 5 times of recommended dosage(11.0 mg/kg bw). During the experiment, rectal temperature, mental attitude, local reaction of the udder, hematology and serum chemistries of the dairy cows were undertaken. The results showed that there was no significant adverse effect on the dairy cows in the three ceftiofur hydrochloride sterile suspension dosage groups. Both the hematology parameters and serum chemistries parameters were within normal limits. In conclusion, ceftiofur hydrochloride sterile suspension was safe to dairy cows.

ceftiofur hydrochloride sterile suspension; dairy cows; safety

冯言言，兽医师，从事新兽药开发研究。

2016-08-15

A

1002-1280 (2016) 12-0034-06

S859.796