中药与肠道菌相互作用研究进展

2016-02-02李寒冰吴宿慧张颜语李根林孙静雅

中成药 2016年1期

关键词：生物转化中药

李寒冰，吴宿慧，张颜语，李根林，吕宁，孙静雅

（河南中医学院药学院，河南郑州450046）

中药与肠道菌相互作用研究进展

李寒冰，吴宿慧*，张颜语，李根林，吕宁，孙静雅

（河南中医学院药学院，河南郑州450046）

摘要：近年来，肠道菌对人体健康的影响备受关注。肠道菌影响机体健康一方面是对宿主的生理、病理进程的直接影响，另一方面是通过对体内药物代谢的影响，进而影响药物的疗效或者药物的其它作用。研究表明，许多中药疗效的发挥与人体肠道微环境的改变有密切关系，或是中药可直接调整肠道菌群结构进而影响健康，亦或肠道菌群影响口服中药在体内的吸收、代谢、转化等而改变中药疗效的发挥。对此，本文对近年来关于中药与肠道菌群相互影响的研究成果进行了整理与归纳，为进一步研究、开发利用中药提供参考和依据。

关键词：中药；肠道菌；菌群调节；生物转化

人体肠道菌群是一个复杂的微生态系统。平均每个成年人胃肠道内定植着约1014个微生物，定植的细菌总数约1 000种［1］。因受宿主遗传因子、饮食习惯和环境因素等影响，使得肠道菌群具有多样性和特异性。而这些宿主肠道中的菌群，在发挥宿主生理功能上起着非常重要的作用，包括从食物中摄取能量、产生重要的代谢产物、促进免疫系统的发育与成熟、保护宿主免受病原的感染［2-3］。正常情况下，肠道菌群处于动态平衡，然而当环境、药物、毒素等因素破坏了肠道中的菌群结构，肠道菌群就会失调，影响着人的身体健康。研究表明肠道菌与人类代谢性疾病、免疫性疾病以及肿瘤的发生等都有密切关系［4］。

中药多是通过口服发挥作用，而进入消化道的药物不可避免与体内微生物接触，对肠道菌群结构产生调节作用或其它影响。如现代研究发现有些补益类中药会促进肠道内某些益生菌的生长、繁殖，而某些清热解毒类中药会阻滞一些有害菌的生长、繁殖等［5-6］。同时肠道微生物可通过还原反应、水解反应等直接方式对中药进行代谢，其药效和毒性也随之变化；也可通过微生物改变宿主与药物代谢的相关基因，和其在生长过程中不断产生各种各样的酶、氨基酸、维生素等间接影响药物代谢［7］。结合近年来的文献，本文从“中药对菌群的影响”以及“菌群对中药的影响”两个方面进行了归纳。

1 中药对肠道菌群的影响

中药对肠道菌群的调节作用以补益类和清热解毒类中药研究为多，包括单味药和中药复方。

1.1 补益类中药补益类中药多含多糖类成分，具有益生元（Prebiotics）的作用，这些成分进入肠道后可以促进肠道益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌、嗜热链球菌等）的生长，益生菌的生长产生的代谢产物可间接抑制有害菌（如大肠杆菌、肉毒梭菌、产气夹膜菌等）的生长。另外，中医认为脾胃虚弱，中阳不健，脾胃不能受纳水谷、运化精微，水失健运，清浊相杂而产生泄泻（因为中医没有“肠道菌群失调”的病名，根据肠道菌群失调的临床表现，现多将本病归属于“泄泻”的范畴［8］。）。临床常用补脾法，通过调整肠胃功能和机能而使肠道菌群失调得到改善。

对于单味补益中药：体外实验表明枸杞子、地黄、黄芪等补益类中药对两歧双歧杆菌、嗜酸乳杆菌具有促进作用［9］。宋克玉［5］等研究发现，454.5 μg/kg给药剂量的党参能显著提高肠道乳杆菌水平并降低大肠杆菌水平；而50.0 μg/kg给药剂量的茯苓能显著提高肠道双歧杆菌的水平，对肠道菌群都有较好的调节作用。孙立群［10］等选取纳米级黄芪作为治疗药物，从微生态学角度探讨其对溃疡性结肠炎大鼠肠道菌群失调的调整作用，结果发现纳米黄芪对溃疡性结肠炎大鼠肠道微生态失调具有很好的调整作用。纳米级黄芪治疗14 d后，大鼠肠道内双歧杆菌﹑乳酸杆菌的量明显上升，肠球菌﹑肠杆菌的量下降，大鼠肠道菌群比例恢复正常。大鼠结肠内挥发性脂肪酸的量升高，肝脏细菌易位得到有效的控制，是理想的微生态调节剂而且其作用优于丽珠肠乐。有人选取薏米、红参、木香、山药等九种健脾胃中药进行体外抑菌及灌胃溃疡性结肠炎大鼠实验，发现薏米、红参等不仅体外可以促进长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌生长，而且也可促进肠道益生菌的生长，体外实验和体内实验结果大致一样［11］。

补益类中药复方及制剂：鄢伟伦［12］等用白术配方颗粒（3.05 g白术药粉加无菌蒸馏水100 mL）灌胃小白鼠14 d，发现白术可以促进双歧杆菌和乳杆菌增殖，改善肠道内菌群状况。研究发现参苓散（组方为党参、茯苓、白术、白芍、猴头菇）具有调节小鼠肠道菌群及促进双歧杆菌、乳杆菌增殖的功效［13］。王卓［14］等分别用大黄、番泻叶灌胃大鼠造脾虚模型，发现脾虚大鼠肠道菌群多样性指数降低，然后用四君子汤灌胃后肠道菌群多样性指数升高。

补益类中药的有效成分研究方面：党参多糖是党参的主要成分之一，王广［15］用盐酸林可霉素灌胃小鼠造肠道菌群失调模型，通过灌胃党参多糖一段时间，发现0.50 g（生药浓度）/mL的党参多糖，每日灌胃0.3 mL对肠道菌群的失调调节非常理想：可以降低肠道pH值，抑制外籍菌及肠道潜在致病菌过度生长繁殖；体外实验也发现党参多糖可以促进双歧杆菌的生长，抑制大肠杆菌。近年研究发现，糖尿病的发生可能与肠道菌群失调有关，中药地黄用于治疗糖尿病历史悠久，王露［16］研究发现地黄水苏糖可以调整糖尿病小鼠肠道菌群的结构。王令仪［17］等认为剂量为75、300 mg/kg的麦冬多糖MDG-1可降低大肠杆菌和链球菌的数量（P＜0.05），对双歧杆菌的增殖有显著作用（P＜0.05）。

1.2 清热解毒类中药许多研究表明清热解毒类中药往往可以抑制病原微生物尤其是肠道有害菌的生长。但本类药具有苦寒之性，长期服用可损伤脾胃，有导致肠道菌群失调之弊。清热解毒类中药对肠道菌群作用较为复杂。

现代研究表明清热类中药金银花、黄连、连翘、穿心莲、蒲公英等对体外痢疾杆菌有较强的抑制作用［18-19］；研究也证实了很多具有清热、抗炎和解毒作用的中草药具有抗菌作用。冉域辰［20］等研究发现低浓度（＜6.25％）金银花水提物可以促进双歧杆菌、乳酸杆菌在体外的生长。高浓度（＞6.25％）金银花水提物则抑制双歧杆菌、乳酸杆菌在体外的生长。有研究发现中药金银花不仅可以调节因肠道梗塞，肠内缺乏胆汁导致的肠道菌群失调，也可通过对肠道菌群的调整改善脂质代谢和体内的内毒素损伤［21-22］。也有研究表明黄连解毒汤（浓缩至1 g生药量/ mL），每日灌胃给药0.075 g对肠道菌群没有影响，对小鼠肠道黏膜组织也无明显损伤作用，但是每日灌胃给药0.15 g且长期应用的时候会引起肠道菌群失调，并会损伤小鼠肠道黏膜组织，有类似滥用抗生素的破坏作用［23］这应该引起我们的注意。

1.4 其它类中药有研究发现中药山楂、神曲等可以调整菌群。蔡子微［24］等研究发现神曲具有调整脾虚小鼠肠道菌群的作用并可促进损伤肠组织的恢复。闫瑶［25］等发现砂仁对抗生素所致肠道菌群失调小鼠有明显的恢复作用。王艳［26］用金樱根、金樱茎多糖灌胃菌群失调小鼠，发现金樱根多糖组小鼠肠道主要菌群的数量基本恢复，其中肠球菌、肠杆菌、双歧杆菌优于自然恢复组；金樱茎多糖组仅乳杆菌数量高于模型组。黄光伟［27］等研究发现大黄及一些复方制剂对于病理模型动物失衡的肠道菌群起到纠正作用，从而发挥治疗效果。

2 肠道菌群对中药有效成分的影响

将生物转化（Biotransformation）技术应用到中药研究中是当前中药化学研究领域的热门话题。研究发现进入体内的中药成分在肠道菌群（或菌群的代谢产物等）的作用下也会产生生物转化，而易于中药成分的吸收、代谢甚至产生新的药理活性。可以说，胃肠道就是中药在人体内的加工厂。本文依据肠道菌群对中药不同类别的化学成分影响，对近年的相关研究总结如下。

2.1 黄酮类化合物肠道内的转化黄酮类化合物（f1avonoids）是中药中所含的一类重要的天然植物成分，也是植物的次生代谢产物［28-29］。如芒柄花苷、黄芩苷、芦丁、芹菜苷、葛根素等。肠道菌群能产生丰富的酶类，如a-鼠李糖苷酶、β-半乳糖苷酶、a和β-D-葡萄糖苷酶等，使尚未吸收的黄酮苷类化合物的糖苷键断裂形成苷元或进一步发生裂环降解产生酚酸时才能发挥其药理活性［30］。芒柄花苷是中药黄芪、甘草、红芪、葛根等药材中黄酮类化合物的代表性成分［31-32］。有报道［33］芒柄花苷与人体多种肠道细菌共孵育，从药物-细菌孵育液中鉴定出芒柄花苷的去甲基化产物、羟基化产物、氢化产物及去糖基化产物等7种代谢产物。黄芩中的主要成分是黄芩苷和黄芩素。黄芩苷很难被肠道直接吸收，转化成黄芩素则很快被吸收。司磊［34］体外培养人体肠道菌转化黄芩苷，发现可能位于细菌细胞内的黄芩苷β-D-葡萄糖醛酸苷酶，将黄芩苷转化为黄芩素。橙皮苷、新橙皮苷和柚皮苷等二氢黄酮糖苷是枳实中主要成分之一，在肠内细菌作用下脱糖基化产生苷元，被吸收进入肝脏，且柚皮苷、橙皮苷、橙皮素等转化后均产生C6-C3型的酚酸，苷元可能进一步被水解［35］。尼泊尔鸢尾异黄酮是葛花中的主要异黄酮成分之一，张国哲［36］发现肠道菌群在异黄酮代谢中起重要作用，其中水解、去羟基化、去甲氧基、去甲基、羟基化、脱羰基和还原是其在人和大鼠肠道菌群中的代谢途径。研究发现鹰嘴豆芽素A （biochanin A，BiA）是尼泊尔鸢尾异黄酮在肠道菌群作用下的代谢物。

2.2 皂苷类化合物肠道内的转化中药皂苷根据苷元的结构分为甾体皂苷（steroida1saponins）和三萜皂苷（triterpenoid saponins）。在自然界中的分布极为广泛。常用中药如人参、黄芪、甘草、柴胡、麦冬、知母等都含有大量皂苷。皂苷类成分一般需要经过肠道菌代谢转化为苷元发挥抗肿瘤、降血糖、降血脂、保肝等药理活性。皂苷类肠道菌代谢转化主要是靠肠道内相关细菌和代谢酶。细菌主要有真杆菌、畸形菌体、真细菌、梭状芽胞杆菌、瘤胃球菌等；代谢酶主要有β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、硝基还原酶等。人参皂苷Rg1是人参三醇系皂苷，极易被肠道菌群代谢。有人［37-39］通过离体和整体实验研究大鼠及人肠道内细菌对人参皂苷Rg1的代谢作用。其研究结果表明Rg1在人和大鼠肠内菌作用下均被代谢。人参皂苷Rg1在大鼠肠内菌所分泌的水解皂苷糖基的酶类如β-葡萄糖苷酶作用下，0～12 h内的代谢产物为一对同分异构体人参皂苷Rh1及人参皂苷F1，12～24 h内的代谢产物为苷元Rpt；代谢产物的极性小于人参皂苷Rg1。张怡红［40］通过离体培养人肠道内细菌群对黄山药总皂苷的代谢，发现代谢产物为新的天然产物25（R）-螺甾-5-烯-3β，20（S）-二醇。张钰哲［41］用同样的方法培养大鼠肠道菌群对知母甾体皂苷代谢，结果甾体皂苷样品容易被大鼠消化道菌群代谢，代谢速率很快，其主要代谢产物为萨尔萨皂苷元，随着代谢时间的延长，代谢物萨尔萨皂苷元的量逐渐增多，而甾体皂苷样品的量则下降迅速。也有人发现白头翁皂苷D在大鼠离体肠道菌群中发生广泛的代谢，代谢产物为白头翁皂苷D（M0）原型及常春藤皂苷元3-O-a-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-a-L-吡喃阿拉伯糖苷（M1）、常春藤皂苷元3-O-β-D-吡喃葡萄糖-（1→4）-a-L-吡喃阿拉伯糖苷（M2）、常春藤皂苷元（M3）、白头翁皂苷D羟基化（M4）、白头翁皂苷D甲基化产物（M5、M6）、白头翁皂苷D脱氢产物（M7）等7个代谢产物［42］。沈岚［43］等研究发现麦冬皂苷D′可被大鼠肠内菌群代谢为薯蓣皂苷元被吸入血分。

2.3 生物碱类化合物肠道内的转化乌头类双酯型生物碱为乌头属植物中的主要化学成分，包括乌头碱（aconitine）、中乌头碱（mesaconitine）、次乌头碱（benzoy1aconitine）。其既具有很强的镇痛、强心和抗风湿活性，又具有强毒性，它们在体内代谢的研究直接关联有效性和毒性。李雪等［44］将三种双酯型生物碱在肠内菌中培养7 d后产生新的化合物，根据串联质谱及文献确定了代谢产物的结构，包括胺醇型、单酯型及脂型生物碱。脂型生物碱的产生主要通过肠内菌中酶的作用C-8位乙酞基水解，之后在C-8位的羟基与肠内菌中不同的短链脂肪酸结合。胺醇型和单酯型生物碱为母体化合物的分解产物，主要通过脱乙酞基、脱苯甲酞基和脱轻基反应。氧化苦参碱和苦参碱是苦参中两种主要生物碱，有报道［45］人肠内菌可将氧化苦参碱代谢成苦参碱。也有报道说［46-47］将山莨菪碱、东莨菪碱分别与大鼠肠内菌体外厌氧温孵培养，发现了山莨菪碱的脱水及水解代谢产物为脱水山莨菪碱、6β-羟基托品和托品酸，东莨菪碱的水解代谢产物为莨菪品。

2.4 蒽醌类化合物肠道内的转化蒽醌类（anthraquinone）是一类具有多种药理活性的化合物，在肠道菌群作用下发生代谢相比没食子酰葡萄糖苷类化合物、萘苷类化合物占绝对优势［48］。宋瑞［49］等发现大黄提取物中的14种蒽醌类化合物，如大黄酸、芦荟大黄素-O-葡萄糖苷等在经肠道菌群代谢后，许多化合物含量降低甚至完全消失，通过代谢物结构分析发现蒽醌苷经水解后，在醌式结构上发生氢化或进一步乙酰化。

2.5 木脂素类化合物肠道内的转化牛蒡子苷（arctiin）、落叶松脂素（1ariciresino1）、罗汉松脂素（matairesino1）、亚麻籽木脂素（f1axseed）、芝麻脂素（sesamin）等在肠道菌的作用下进行糖苷水解、脱甲基、脱羟基、不对称加氢、环合作用，代谢形成具有生物活性的肠内脂（ENL）、肠二醇（END）。可能与肠道菌黏液真杆菌、迟缓埃格特菌等菌有关［28，50］。

3 展望

2013年Science杂志上的“粪便移植术（feca1 transp1ant）”通过彻底改变肠道菌群，用于难治性疾病治疗的报道［51］引起了全世界科学家对肠道菌群与健康的热切关注。然而利用人新鲜粪便或者发酵的粪水治病的手法可以说由来已久，我国传统中医药文献中，如《本草纲目》和《医事别录》等记载的黄龙汤、人中黄、还元水或粪清等中药，便是利用健康男童之粪便（或加其他药物）经清洗发酵等复杂工序制成，用于清热解毒，凉血消斑等。以现代视角来看，这些传统疗法正是和现代的“粪便移植术”有异曲同工之处。

人们认识到肠道菌与健康的重要关系后，便思考调控肠道菌群的方法。尽管粪便移植是一种最直接的方法和途径，但该法不仅存在交叉感染等技术难题，更重要的是存在思想观念、社会伦理等深层次的问题。笔者认为现阶段的研究重点应该是围绕“菌群调整”，寻求更加科学合理的方法手段。本课题组前期研究及文献报道均表明，一方面肠道内生菌可以干预中药的代谢与转化（在这个方面中药化学、生物工程学等学科研究较多）；另一方面很多中药可以通过调整肠道菌群的失调而发挥疗效，但深入的分子机制研究尚欠缺乏。我们初步研究表明中药火麻仁的“泻下”、“补益”等功效可能与调节肠道菌群有关，有待于开展深入的机制研究，以此为基础立项的课题得到了国家自然科学基金的支持。该研究能够为中药与肠道菌相互作用研究提供示范与参考，相关研究进展我们将陆续报道。

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