曾庆丰 杨桂连 王春凤

(吉林农业大学动物科学技术学院 吉林省动物微生态制剂工程研究中心，长春130118)



益生菌在肝脏疾病方面的应用①

曾庆丰 杨桂连 王春凤

(吉林农业大学动物科学技术学院 吉林省动物微生态制剂工程研究中心，长春130118)

各种动物和人类肠道中都存在着大量微生物，其总量远远超过宿主的体细胞和生殖细胞数量，这些定殖微生物被称为微生物菌群，另外，在同一宿主内，宿主的年龄、遗传背景、饮食情况和健康状况等多种因素会影响微生物菌群的组成[1]。近年来，随着对肠-肝轴认识的逐步深入，肠道菌群在肝脏疾病发病过程中的作用备受关注[2]。 益生菌在维持肠道菌群稳态方面发挥着重要作用， 其主要作用是建立肠道防御体系来阻断病原菌，增强免疫力，调节肠道渗透性，产生维生素[3]。本文主要从以下几个方面阐述益生菌在酒精肝、非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、肝移植及肝癌等方面的具体应用及其对于肝脏免疫系统方面的调节。

1 肠道菌群对肝脏免疫系统的影响

人胃肠部位定植了500～1 500种细菌，60%～80%为革兰氏阳性菌，20%～40%为革兰氏阴性菌，其中乳酸菌和双歧杆菌起着重要作用[4]。肠道微生物菌群对肝脏具有双重作用，一方面菌群发酵产物(如乙醇、氨、乙醛)需在肝中代谢；另一方面肠道革兰阴性菌死亡后不断释放的内毒素脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR-4)转入肠道毛细血管，引起肝分泌炎症细胞因子，从而造成肝损伤[5]。脾脏和肠道的血液可通过血液循环(1 000～1 200 ml/分)经门静脉，给肝脏带来有益的或有害的微生物以及代谢产物[6]。正常情况下，在肠道的屏障功能和肝脏的解毒功能共同作用下，能够有效地阻止有害菌群和其他有害产物如内毒素进入血液循环。肠道菌群失调时，其正常的解毒、合成维生素、增强药物代谢与食物吸收等功能将会减弱，这将引发或者加重肝脏的损害[7]。血液循环在宿主和肠道菌群之间建立联系，在模式识别受体的调控下调动机体免疫系统保护宿主[8]。受体以及下游级联信号对于共生菌的识别至关重要，对维持内环境稳定及激活免疫应答也是必要的。固有免疫受体在许多部位表达，如，胆管上皮细胞(BECs)、肝细胞、肝星状细胞、肝窦状内皮细胞(LSECs)和枯否氏细胞[9]。TLRs-模式识别受体，是肝脏免疫系统的重要组成部分，参与肝脏疾病的各个阶段。哺乳动物体内已经发现14种TLR，研究发现TLR-2、TLR-4和TLR-9是与肝脏疾病密切相关的，这些TLRs引发信号级联反应，引起促炎因子基因的表达，释放IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α等促炎因子[10]。肠道菌群失调，使肠道菌群的组成和肠道渗透性遭到破坏，引起TLR与配体的结合能力发生改变，导致炎症反应及慢性肝脏疾病。同时，使原籍菌群失去优势，对部分菌群营养竞争、占位竞争等效应消失，肠道内革兰阴性杆菌过度生长、代谢增快，细胞壁脂多糖(LPS)成分即内毒素增多；内毒素也可直接损害肝细胞，还可以通过激活 Kupffer 细胞、单核细胞释放促炎介质使肝窦充血，ATP 酶活力受抑制以及钙离子和钾离子转位发生改变从而间接损害肝细胞[11]。近来研究表明，肠道菌群失调是引起酒精肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等肝脏疾病的关键因素[12]。

2 益生菌在肝脏疾病中的作用机制

益生菌可以调节肠道菌群、渗透性、免疫力和炎症反应，由于肠肝轴的存在，门静脉循环将肠道和肝脏紧密地联系起来，因此益生菌在治疗肝脏疾病方面有着重要作用。研究表明，益生菌对于肝脏疾病，在黏附特性与促炎应答方面具有一定的改善作用。 在小鼠酒精肝模型中，益生菌可以减少内毒素水平，下调TNF-α的表达[13]。在小鼠脂肪肝模型中，鼠李糖乳杆菌和嗜酸乳杆菌可以减少肝淋巴细胞数目及下调TNF-α的表达[14]，可以减小因炎症反应而引起肝脏疾病的可能 。布拉氏酵母菌能够通过降低肝脂质含量来减少肝性脂肪变性的患病率[15]。在改善酒精肝和肝损伤方面，益生菌可以下调固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1)并上调α激活受体(PPAR-α) 。在小鼠肝硬化模型中，假小链双歧杆菌与免疫调节中TLR-2有关[16]。嗜酸乳杆菌可以减轻四氯化碳诱导的急性肝损伤，其机制可能通过抑制NK细胞和CD8+T细胞的活化，对肝脏炎症起保护作用[17]。布拉氏酵母菌能够改善肠黏膜屏障,降低血浆内毒素水平,抑制炎性介质释放，这可能与布拉氏酵母菌降低内毒素血症、抑制炎性介质释放，阻断肝脏“二次打击”有关，而白蛋白水平无明显改善，可能与用药时间过短有关，尚需进一步实验观察[18]。肝脏疾病方面机制研究发现，益生菌可以调节肠道菌群的组成和菌群活性，例如，副干酪乳杆菌可以减少肠杆菌和肠球菌；增加乳酸菌、双歧杆菌及拟杆菌；减少TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，以此来改善肝脏的炎症反应[19]。另外，益生菌产生的细菌素可以抑制病原菌的生长，保持肠腔渗透性的稳定，减少病原菌的转移也是益生菌的重要功能[20]。因此，益生菌一方面可以通过调节肠道菌群来减小肝脏的损伤，另一方面也可以减少内毒素引起的炎症反应，如鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、布拉氏酵母等益生菌有效减少了炎症介质的释放，在肝脏疾病方面发挥着重要的作用。

2.1 酒精肝 酗酒造成的肝脏二次损伤实际是由内毒素引起的，内毒素可以改变肠道和肝脏的结构与功能，如增加肠道的渗透性及肝脏的敏感性 。研究表明，包裹藻酸钙微球的植物乳杆菌，可以降低酒精肝小鼠体内内毒素水平，并且对于一些炎性分子标志，例NF-κβ、TNF-α 和IL-12也有影响[21]。酒精可以引起脂肪的沉积，引发的脂肪变性可以改变细胞通路，释放促炎因子[22]。国内研究发现，鼠李糖乳杆菌上清液能够有效降低急性酒精引起的小鼠肝脏中游离脂肪酸、甘油三酯含量显著升高，减少肝脏内脂肪堆积，降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶(AST) 活性，进而改善急性酒精引起的肝脏脂肪堆积和肝损伤[23]。酒精的缓慢摄入可以引起乙醛增加，乙醛可以直接造成DNA损伤，造成肝脏损伤[24]。周梦佳等[25]研究发现益生菌干酪乳杆菌K1和枯草芽孢杆菌JS01能明显改善酒精性肝病小鼠血抗氧化能力，对小鼠肝脏损伤和肠道菌群失调有缓解作用。由此可见，植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌等对于肝脏疾病主要是在抑制内毒血症以及促炎方面发挥着作用。

2.2 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝(Nonal-coholic fatty liver disease，NAFLD)是一种获得性代谢应激性肝病，是指除酒精外，其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征[26]。NAFLD 的发病机理复杂且与多种因素有关，目前认为是一种可能与胰岛素抵抗、氧化应激、脂质过氧化、肝脏脂质代谢异常、内毒素、细胞因子作用及免疫反应损伤等因素有关的多病因引起的获得性疾病[27]。有研究表明，肠道菌群和能量产生及脂肪储存有关， 动物试验中，没有肠道菌群的无菌小鼠比正常小鼠消耗更多的食物，具有较少的脂肪沉积[28]。而将正常小鼠的肠道菌群转移到无菌小鼠肠道时，脂肪沉积增加了57%。人和动物试验研究表明，相比健康的群体，肥胖小鼠和人体内具有较多的厚壁菌和较少的拟杆菌[29]。研究发现，病人在限制脂肪和糖类摄入一年后，肠道菌群结果显示，随着体重的减少：厚壁菌减少，拟杆菌增加。厚壁菌具有许多消化酶，并且可以利用碳水化合物产生能量[30]。在一项研究中，比较两种益生菌：嗜酸乳杆菌和长双歧杆菌，发现两者均不能增加肠道渗透性，但是长双歧杆菌能够改善肝细胞脂肪沉积率。另有丁酸梭菌可以减少肝脏炎症反应及胰岛素耐受性、甘油三酯的含量和内毒素水平[31]，一些人源的植物乳杆菌和双歧杆菌可以去除胆固醇[32]。国内研究中，益生菌能明显降低非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎患者体内肝酶量及机体总胆固醇量，同时抑制炎症反应并改善胰岛素抵抗[33]。这些研究充分说明长双歧杆菌、丁酸梭菌、植物乳杆菌等益生菌可以从源头上面控制脂肪肝的形成，这给脂肪性肝病的治疗提供了新的方法。

2.3 病毒性肝炎 肝炎病毒，尤其是乙型和丙型，可以长期引起肝脏损伤，改变肠道菌群，致使血浆内毒素水平上升，促炎因子释放增多，加重肝脏疾病，最终引起坏死。国内研究显示，慢性乙型肝炎患者肠道菌群结构与健康人相比发生了显著的变化，表现在其多样性明显减少及一些特定细菌类群比例的失衡上，如拟杆菌门(Bacteroidetes)以及其中的机会致病菌普雷沃氏菌属(Prevotella)数量在慢性乙型肝炎患者体内显著增加，而厚壁菌门(Firmicutes)以及其中最优势丁酸盐产生菌罗氏菌属(Roseburia)、益生菌双歧杆菌属(Bifidobacterium)的数量则显著降低[34]。国外研究表明，乙型肝炎病毒会导致病人粪便中双歧杆菌的变化：长双歧杆菌、齿双歧杆菌和假链状双歧杆菌的减少，最终会引起机会性病原菌的侵入，加重机体的感染[35]。研究发现，乳糖醇可以缓和乙型肝炎和丙型肝炎病人血浆内毒素含量，这可能跟乳糖醇可以促进双歧杆菌和乳酸菌的生长有关[30]。可见，双歧杆菌对于预防病毒性肝炎具有比较大的作用，减弱了机会性感染以及继发性感染其他疾病的可能性。

2.4 肝移植 对于肝脏移植后的病人，细菌感染是增加发病率和致死率的主要因素，肝脏移植导致细菌感染的概率由14.0%上升到71.1%[36]。其他一些因素像免疫抑制、营养不良、蛋白质缺乏、胃黏膜萎缩及低水平IgA都会增加肝脏移植后细菌感染的几率，当病人严重营养不良或者滥用抗生素时会导致肠道有益菌群下降。益生菌可以促进肠道上皮细胞的生长；增加黏蛋白的分泌；增加中性粒细胞的数目；减少炎性细胞因子的产生；下调IL-10的产生和上调IgA的分泌来增强免疫。Ren等[37]研究发现，肝脏移植后，给予病人双歧杆菌和乳酸菌，结果显示，肠道菌群得到了局部修复，并且肠道防御功能得到了提高。Susumu等[38]对于肝脏移植的进一步研究发现，移植前后给予干酪乳杆菌和短双歧杆菌后，脓毒血症的发生率从24%下降到4%。也有研究运用纤维素和益生菌预防肝脏移植病人的败血症和伤口并发症[39]。大鼠肝移植后可造成肠道菌群结构显著失衡，瘤胃球菌科和毛螺菌科减少，而潜在致病菌如肠杆菌科、拟杆菌科增加，进而导致细菌易位及内毒素水平增加，提示毛螺菌科及瘤胃球菌科细菌可作为潜在益生菌开发，用于防治肝移植术后感染发生。对于肝脏移植，控制移植后病原菌引起的感染至关重要，双歧杆菌、干酪乳杆菌等可以有效控制脓毒血症的发生，同时可以提高机体免疫力。

2.5 肝癌 动物实验研究表明，肠道菌群的失调及肠道通透性的增加通过LPS/TLR4信号通路的持续激活，引起TNF-α及IL-6等慢性炎症因子的升高，促进肝脏慢性炎症向肝癌的恶性转化[40]。另有研究表明，TLR4 的内源性配体 HMGB1的释放同样促进慢性肝病的进展甚至肝癌的发生，肠道菌群失调会促进HMGB1的释放[41]。益生菌可以间接对肠道菌群进行调节以达到预防肝癌的发生。肠道菌群种类和数量的改良不仅可以改善肠道菌群平衡、肠道炎症和黏膜防御功能，也可以显著性地改善肝硬化并预防肝癌的发生。益生菌可以抑制内毒素的转移，进而抑制内毒素所引起的炎症反应，使益生菌治疗成为比较经济安全的治疗方法。理想的益生菌菌株可以通过黏附及定植肠道上皮刺激免疫系统，来提高肠道的防御功能。体内外机制研究表明，丁酸梭菌可以减少谷胱甘肽转移酶的表达来降低NAFLD以及肝癌的发生率[42]。此外，双歧杆菌和乳杆菌可以通过修饰Th17,来调节肝癌的免疫机制[43]。黄曲霉毒素可以增加原癌基因、细胞周期蛋白D1基因及Bcl-2等基因的表达，人类临床数据表明，鼠李糖乳杆菌LC705和费氏丙酸杆菌谢氏亚种可以有效减少黄曲霉毒素的暴露，可以通过有效改善饮食来减少患肝癌的风险[44]。然而目前，具体哪些类型的益生菌可以直接影响肝癌的发生发展的研究还比较少，尚需要进一步的临床研究。

3 结束语

研究表明，肠道菌群的平衡对于维持肠道防御屏障及肝脏疾病治疗具有重要作用。益生菌可以调动局部和全身免疫系统，恢复肠道菌群平衡、抑制细菌黏附、侵袭肠上皮，保护肠道通透性、防止细菌移位、产生抗菌肽类、减轻炎症、刺激宿主免疫，从而保护肝脏的健康[45]。在一些慢性肝脏疾病，例如酒精肝、非酒精性肝脏疾病、病毒性肝炎、代偿性肝硬化、益生菌主要在内毒血症、促炎症方面起作用。在肝脏移植方面，免疫抑制方面以及细菌感染方面，益生菌可以像抗生素一样发挥治疗的作用。肠道菌群失调在肝脏疾病发病机制中的作用不容忽视,而益生菌制剂有不良反应少、耐受性好等众多优点，由于益生菌的种类繁多，所以在肝脏疾病方面的治疗作用机制和机理还有待于更深入的研究。

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[收稿2015-08-14 修回2016-08-28]

(编辑 倪 鹏)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.031

①本文为国家“863”计划项目(2013AA102806，2011AA10A215)、国家自然科学基金项目(31272552，31272541，81170358)、教育部新世纪优秀人才支持计划项目(NCET-10-0175)、吉林省科技发展计划项目(20111816)和吉林省世行贷款农产品质量安全项目(2011-Y07)。

曾庆丰(1991年-)，男，在读硕士，主要从事动物微生态与黏膜免疫方面的研究。

及指导教师：杨桂连(1978年-)，男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事动物寄生虫免疫学方面研究，E-mail：yangguilian@jlau.edu.cn。 王春凤(1972年-)，女，博士，教授，博士生导师，主要从事动物微生态与黏膜免疫方面研究，E-mail：wangchunfeng@jlau.edu.cn。

R575

A

1000-484X(2016)11-1711-04