李　红　毛叶萌

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心药剂科，上海200030)



抑郁症发病机制的免疫学研究进展

李红毛叶萌

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心药剂科，上海200030)

抑郁症是由多种因素综合作用引发具有遗传倾向的慢性心理疾病，全球患病率12%～17%[1]，复发率较高，严重妨碍人们的日常生活。抑郁症主要表现为抑郁心境、兴趣丧失、负罪感或无价值感、睡眠紊乱和食欲下降、活动减少、注意力下降等；根据不同的分类标准，抑郁症有内源性、外源性、原发性、继发性等众多亚型，据联合国世界卫生组织预测，2020年抑郁症将成为导致人类残疾和死亡的第二大类疾病[2]。在我国，抑郁症产生的疾病负担将位于恶性肿瘤、心脑血管和呼吸系统疾病之前。现阶段，抑郁症的发病原因尚不清楚，发病机制复杂，涉及遗传、人格和社会环境等众多因素，无论哪种抑郁症亚型其发病都伴随单胺类神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失调、神经营养因子和炎症反应等生物学机制，目前研究发现细胞因子在抑郁症的致病过程中具有重要作用。细胞因子由免疫活性细胞分泌的具有生物活性的信号分子，调节机体的免疫应答。抑郁症可看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病，人体的免疫系统被内在或者外在的刺激激活后，诱导白介素(Interleukin，IL)、干扰素(Interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(Tumornecrosis factor,TNF)、血管内皮细胞生长因子等细胞因子产生，促使神经递质的传递、神经内分泌功能、细胞信号转导以及行为改变等多个方面的变化。细胞因子在抑郁症中的作用可能会揭示抑郁症的发病机制，并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域。由于抑郁症可能与人体的神经免疫学相关，现将抑郁症致病机制免疫学方面的研究进展作一简单阐述。

1IL-6、IL-1

IL-6、IL-1由巨噬细胞分泌的促炎细胞细胞因子，也称前炎性细胞因子，是启动炎症反应的关键因子。脂多糖是细菌细胞壁的组成部分，小鼠抑郁症模型的研究发现，当小鼠受到脂多糖(LPS)刺激时，噬菌细胞表达的Toll样受体4(TLR4)识别后，与LPS结合，诱使促炎细胞因子IL-1α和IL-1β的产生[3]，产生的细胞因子进而刺激抗原呈递细胞产生和分泌促炎细胞因子TNF-α和IL-6等。神经中枢系统一旦受到IL-1、IL-6等细胞因子的影响，导致L-色氨酸含量下降，致使脑中5-HT含量下降，有研究揭示IL-1可直接抑制糖皮质激素受体表达及其功能，从而阻断糖皮质激素对效应组织的作用，通过破坏其负反馈调节功能，而使HPA(下丘脑-垂体-肾上腺轴)轴功能亢进，产生发热、食欲减退、促肾上腺皮质激素的过度释放等一系列的影响，这些将最终导致免疫系统调节过程中HPA负反馈调节的紊乱以及糖皮质激素抵抗等的发生[4]。这一级联反应揭示了慢性抑郁症患者存在长期炎症反应的病原学机制。除此之外，IL-6、IL-1等炎症细胞因子也可以刺激交感神经系统，促使周缘组织释放去甲肾上腺素，激活β-肾上腺素受体，负反馈下调IL-6、IL-1的水平[5]。因此，作为促炎细胞因子，IL-1、IL-6与抑郁症的发病机制密切相关，参与抑郁疾病生理通路，诱导神经可塑性的一系列的变化，如神经营养作用的减弱，神经发生的降低，致使HPA轴功能亢进，海马趾体积的减小，影响5-HT、NE 和多巴胺的代谢；改变神经内分泌的功能，对相关神经元凋亡的诱导，进而产生抑郁症食欲降低、兴趣减退等相关的临床表征。

2VEGF

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是由血管内皮细胞分泌的，能够促进血管生长、保持血管完整性的一群信号蛋白，VEGF可由多种类型细胞合成，如内皮细胞、脑细胞(包括星形细胞、室管膜细胞、神经干细胞等)以及其他细胞[6]。近些年的研究揭示，VEGF广泛地表达于中央及外周神经系统中，大量的数据提示在脑组织中VEGF扮演着重要的角色。现阶段，精神病学的研究团体已注意VEGF与重度抑郁症(发病初期与人们承受的压力有关)之间的联系，现已证明VEGF与海马趾神经生成密切相关，发挥神经保护作用，参与人体的压力应答机制；在关于小鼠慢性轻度不可预见性抑郁症模型的试验也发现，实验动物的海马趾的VEGF水平明显低于对照组。近此年的研究提出突触传递过程中，VEGF发挥重要的作用，影响海马-依赖性过程的神经可塑性，如学习、记忆等[7-9]。VEGF是通过与酪氨酸激酶受体VEGFR1和VEGFR2的结合发挥作用，VEGFR1和VEGFR2是一种跨膜蛋白复合受体，同时表达于中枢神经系统[10]，VEGF信号肽影响神经血管单元，脉管系统改变神经元的活性，并同时对其变化作出动态的适应性调节[8]。此外，还有许多的系统参与VEGF信号调节，去甲肾上腺素通过β2受体激活VEGF表达[11]，其他通过细胞水平或动物靶点等的血清素能性的抗抑郁药的临床前以及其他间隙的数据证明血清素(5-HT)能够降低VEGF的水平[12],这一结果与Allaman等[13]发现的5-HT通过与5-HT1A、5-HT2受体结合增加VEGF的水平相矛盾。目前已知HPA轴与VEGF的调节有关，皮质醇和促肾上腺皮质素释放激素(CRH)下调VEGF/VEGFR2的信号源，可能会增加其他间隙中VEGF的水平[14,28]，目前，关于重度抑郁症患者的VEGF的临床研究已经十分充分，有些甚至相矛盾，急性发作的重度抑郁患者血清中VEGF的水平明显升高[15]，其他研究却发现一些抑郁症患者的VEGFmRNA的水平在外周白细胞中也是增加的，然而这两组研究并未发现血清和血浆中VEGF的浓度在抑郁症患者与对照组之间存在显著的差别[16]，具有焦虑和抑郁情绪的健康受试者以及有自杀倾向的抑郁症患者血清中VEGF的水平是降低的[17,18]，特殊性VEGF多态性涉及抑郁症的病理机制，与顽固性抑郁症和海马形态学相关[19]。在长期的社会心理应激和焦虑状态下，VEGF的表达在阿尔茨海默症、精神分裂症、孤独症中是降低的[20]，在急性躁狂发作中是升高的[21]。虽然，目前不清楚VEGF与抑郁症病理机制之间的关系到底如何，互相之间存在怎么样的调节关系，但两者之间的联系是确实存在的，VEGF表达水平的变化是否可以成为抑郁症的诊断标准，需要进一步的研究讨论。

3T细胞

人体的老龄化与人免疫能力的下降和免疫应答能力的强弱有关，统称于人的免疫衰退，免疫力的衰退表现为一般程度的免疫系统的重塑，比如胸腺的萎缩，CD4、CD8T细胞比例的下降，记忆性T细胞比率的增加[22]。免疫的老龄化也包括T细胞功能的衰退等表型的显著性改变、CD4辅助细胞活性的降低、激活后Th1表型向Th2的转换、T细胞分泌的全部促炎细胞因子的增加。抑郁症是一种精神障碍，也可能与人体的免疫功能障碍有关，现阶段的研究已表明，髋部骨折首发抑郁症患者有T表型和功能的改变，在抑郁症患者与正常对照组比较中，首先是T细胞频率和绝对数的减少，在伴有HPA轴活性增强的慢性应激下，糖皮质激素可以诱导T细胞的凋亡[23]，血清中皮质醇的水平升高，但目前已有报道T细胞数量循环与血清中皮质醇的水平无关，因此抑郁症患者T细胞数量的变化可能是有其他的机制。抑郁症患者的研究数据揭示，在长期慢性应激下，CD8、CD28-veT、CD57+veT细胞的表达增加，活化标记物CD69和HLADR[人白细胞(位点)DR抗原]在T细胞的表达增加等，多数的CD57+veT细胞为CD28-veT，这种T细胞亚型的积聚将会减少抑郁症患者的T细胞库，降低外界作用侵袭时的免疫应答作用。TNF-α可以诱导下调CD28在T细胞的表达，Niharika等[24]提出CD28-veCD57+veT循环与血清中IL-6和TNFα的水平相关联，暗示T细胞衰老的积累与促炎症反应的环境有关，抑郁症除了有炎症紊乱之外，还有细胞介导的免疫反应，在抑郁症患者的免疫应答中，Th1/Th2平衡向Th2细胞应答转换[25]。此外，抑郁症患者Th17表型的T细胞的表达增加， T细胞数量和全部的淋巴细胞计数增加，与凋亡相关的T细胞活性降低等。因此，T细胞与抑郁症之间的关系还需进行大量的研究，比如T细胞分泌的细胞因子的数量、表达的变化，抑郁症疾病与T细胞参与的免疫调节的关系等，进一步探索T细胞与抑郁症发病之间的联系。

4TNF-α

TNF-α指一种17 kD的分泌蛋白，通过肿瘤坏死因子受体结合发挥生物学效应，活化复杂的信号级联放大反应。脑内发挥抗抑郁药应答机制及认知功能的不同区域，出现TNF-α受体浓聚物，如下丘脑、海马、皮质，在中央神经系统、星形细胞及小胶质细胞生成的TNF-α参与炎症反应或感染刺激等，事实上，大部分的脑神经在特殊的刺激下，都可以产生TNF-α[26]。TNF-α诱导的动物模型出现食欲降低、社会行为和运动行为的减少以及HPA轴的激活等，这些病态症状与抑郁症患者的临床表征十分相似。在抑郁症动物模型的研究发现，5-HT再摄取抑制剂和三环类抗抑郁剂等能够降低促炎细胞因子的水平，TNF-α是促炎反应的关键信号分子，与精神疾病密切相关，尤其与抑郁症的病理机制相联系，在急性抑郁症的血浆中，TNF-α及其可溶性受体水平明显增高，人体在试验刺激下TNF-α的增加也能导致情绪障碍和认知障碍等抑郁症表象，因此，促炎细胞因子和血清素能神经系统与抑郁症的病理机制有关，细胞因子可能活化血清神经元转运蛋白[27]。实际上，关于小鼠抑郁症模型的研究发现小鼠的中脑、纹状体的突触体以及小鼠胚胎细胞株出现TNF-α刺激血清素的再摄取现象，进一步验证了促炎细胞因子在血清素转运蛋白的活性调节具有重要的作用[28]。现阶段已知抗抑郁药可降低TNF-α的生成，TNF-α也可调节NE的信号转导，例如抑制下丘脑、海马趾NE的释放，但是在抗抑郁药地昔帕明的长期研究中发现，TNF-α也可抑制海马趾去极化的释放NE。TNF-α通过激活HPA轴、活化神经元转运蛋白发挥抑郁性作用，通过免疫介导的破坏神经元，释放谷氨酸盐。此外，TNF-α抑制剂也可以发挥抗抑郁的作用，缓和重度抑郁症，因此，随着研究的进展，封闭TNF-α将成为抑郁症治疗的新的策略。

5 小结

现阶段，免疫调节紊乱在抑郁症发病方面的作用尚不清楚，抑郁症患者细胞免疫功能和免疫细胞数目会发生改变，白细胞数目增加(主要为中性细胞和单核细胞)、自然杀伤细胞的数目和活性改变、CD4 CD8 Th17细胞数目的改变。因此对抑郁症患者的细胞因子变化情况分析后，发现情绪障碍和应激事件都可以影响免疫功能，提示我们抑郁症是否也是一种炎症反应[11]，与人体的免疫功能相关联。因此，基于目前阶段的一系列抑郁症病理病因的分子生物学研究，发现IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等相关细胞因子的表达水平在抑郁症患者中出现异常的现象，由于人类疾病的发生并不是单一的因素结果，人体内有一个庞大的细胞网络，各细胞因子之间相互作用，完成细胞间的级联反应，因此如分泌TNF-α和IL-6的单核-巨噬细胞、分泌IL-6及VEGF的血管内皮细胞、与IL-6密切相关的STAT-3(信号转导和转录活化因子-3)、TNF-α诱使血管内皮细胞表达的ICAM-1的水平等都与人体的免疫功能相关，抑郁症患者的IL-6、IL-1、TNF-α、VEGF等细胞因子的表达异常，单核-巨噬细胞、血管内皮细胞、STAT-3、细胞黏附分子等也可能与抑郁症的病理机制有关。研究抑郁症是否与人体的免疫调节有关，进一步探讨抑郁症的病理机制，为抑郁症的新药的临床研究以及病情诊断提供新的平台和研究方向。

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[收稿2015-09-17]

(编辑倪鹏)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.037

作者简介：李红(1986年-)，女, 硕士,初级药师，主要从事临床药学方面研究，E-mail:503360502@qq.com。通讯作者及指导教师：毛叶萌(1968年-)，女，主任药师，主要从事临床药学方面研究，E-mail:mao_yemeng@163.com。

中图分类号R392

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)05-0760-04