舒婧娴，黄志军，2

（中南大学1.湘雅三医院临床药理中心，2.环境与健康研究所，湖南 长沙 410013）

环境药理学研究进展

舒婧娴1，黄志军1，2

（中南大学1.湘雅三医院临床药理中心，2.环境与健康研究所，湖南 长沙 410013）

近年来，药物在生态系统中的富集已成为国内外研究的热点。环境药理学是一门深入探讨环境中药物来源及其转化的新兴学科。研究发现，药物及其活性代谢物可通过制药工业、医院、农业生产等多个途径进入环境。环境中的药物不仅可影响生态系统导致细菌产生耐药，还能影响生物膜菌群平衡。环境中的药物还可通过诱导基因表观遗传学的变化，从而使机体易受疾病的侵害。内分泌干扰物的富集则可干扰人类生殖系统的发育和功能。我国对环境药物产生污染的关注刚刚起步，环境药理学的学科发展有助于阐明药物与环境的交互作用，有利于我国公众健康和食品安全。

环境药理学；药物；毒物；基因；环境

近年来，药物与生态环境的相互作用和相互影响引起了国内外的广泛关注。随着人类对药物使用量的不断增加，排入环境中的药物及其活性代谢物迅速增加，环境中的累积量也日益增多，而环境药物会再次进入有机体产生一系列的危害［1］。其中药物在水生系统中的累积是最为严重的问题之一［2］。据调查，我国每年类固醇激素的排放量为3000吨，约80%排入地表水，18%排入土壤中［3］。Fent［4］2015年研究报道，已在水生系统中检测到10种人类常用激素，左炔诺孕酮在动物血浆内的富集浓度达8.5~12 μg·L-1，该剂量远远超出了在人体内的治疗剂量水平（2.4 μg·L-1）。而复旦大学最新公布的一项调查显示，79.6%学龄儿童体内被检出至少一种甚至几种兽用抗生素，且与儿童超重或肥胖有明显关系［5］。这些药物流入并在人体中富集会导致体内内分泌失调，诱发一系列疾病从而危害人类健康。所以，研究药物对生态系统的作用机制对保护公众健康具有重要意义。

环境与人类关系密切，环境中许多物质（包括药物、毒素等）会直接或间接进入人体内对机体产生一系列毒副作用。随着科学研究的发展，对这种交互作用的认识越来越清晰，从而衍生出药理学研究的一个新兴分支环境药理学（environmental pharmacology）。环境药理学主要研究药物与环境、毒物与环境以及基因与环境的相互影响［6］。传统的环境毒理学主要集中在外源性环境污染物对生物有机体的影响及其作用机制的研究［7］。环境药理学更关注人体内源性排放物、外源性污染物和基因等对环境的污染，以及环境污染后对人体的影响，它能更好地展现环境与人之间复杂的交互作用。环境药理学在国际学术研究中也越来越受到重视。2007年由Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology与美国毒物和疾病登记署共同举办的国际会议中开始提到长期暴露于环境中的化学物质对人类健康的影响。2011年由David［8］主编的《药理学原理》（Principles of Pharmacology）一书中单独有一章节介绍了环境药理学。美国杜克大学2014年首次开设了“环境药理学”课程。本文主要综述近期国内外环境药理学研究进展。

1 环境中药物的来源及其转化

环境药理学非常关注环境中药物残留的情况。大部分药物的残余物或代谢物已被证实是环境污染物中主要活性成分的重要来源［9］。环境中药物分类主要为以下几类：农药、内分泌干扰物、消炎镇痛药、精神调节药物和调血脂药等。在国外，水环境中药物污染研究开展较早，各类药物污染在污水处理厂、地表水、地下水及饮用水等各类水体中被频繁检出。Marina等［10］调查了21种不同类痕量化合物在西班牙Lobegat河流域的分布情况，检测出13种常用药物，其中布洛芬、双氯酚酸、雌激素在污水处理厂的出水和自然河水中均有较高检出浓度，双氯酚酸最高质量浓度达到1200 ng·L-1。国内对水环境痕量药物污染关注时间相对较晚。2014年中央电视台曾曝光珠江等全国主要河流部分点位检出抗生素。2015年广州市环境监测中心站对珠江广州河段的抗生素监测中，检测发现17种抗生素，但检出浓度相对较低，最高浓度为69.5 ng·L-1。沈群辉等［11］对黄浦江水域抗生素调查结果显示，四环素类、磺胺类及氯霉素抗生素在江水中的质量浓度范围分别在0.44～2.69，0.97～1.96和0.03～0.26 μg·L-1，明显高于其他国家和地区水体中的抗生素含量。药物残余物在世界各地的地表水中被发现，使学者提高了对环境和药物两者关系的关注，也引发了学者对合理使用药物与保护环境的相关课题开展研究［12］。为了全面掌握药物与环境的相互作用，不少学者对药物进入环境以及环境中的药物进入有机体的途径进行了探讨。

1.1 药物进入环境的途径

根据目前环境药理学的研究，已知的药物进入环境的途径有以下几种［13］：①药物进入患者体内经吸收、分布、代谢、排泄过程后（母体化合物或代谢物）排入下水道中。②从制药工业、医院和丢弃的药物未经处理直接进入污水系统。③陆地堆积物中也含有药物，如使用未经处理的污水灌溉土地或固体垃圾的堆积都会使陆地堆积物中含有越来越多的药物。普遍认为人类和动物治疗药物的排放占全球药物排放进入环境的主要部分。而且，在邻近医院或制药工业污水排放系统附近环境中药物含量较高。④除制药工厂外的其他工厂排放环境毒物。如塑料制造厂会排放双酚A，导致内分泌失调，威胁胎儿和儿童健康；家用产品中也含有环境毒物如邻苯二甲酸盐。⑤在农业生产中过度使用除草剂、杀虫剂和化肥导致其流入环境中，对生态系统造成潜在危险。⑥污水处理系统的老化使其不能完全去除污水中的药物而排放到环境中，导致河流湖泊中含有一系列由抗生素、镇痛药和兴奋剂等组成的混合药物。

1.2 药物在环境中的转化

药物在环境中的转化能力，决定了其在环境中的存在时间。掌握不同药物在环境中的转化途径，有利于人们采用合理手段监控环境中药物的含量。药物在环境中转化分为以下2种途径［14］：①吸附和转移［15］。吸附通过影响药物在地表环境中运动、植物吸收度和生物利用度来控制药物在环境中的流向。如具有较强吸附作用的化学物质通常较少在土壤中移动，其浸出潜力有限，但那些弱吸附性物质更容易移动到地下和渗入地下水，从而污染水资源。Durán-Álvarez等［16］搜集普通农业用地的土壤（使用未处理的废水灌溉）调查3种药物（萘普生、卡马西平和三氯生）在土壤中的含量分布，发现在表层土壤中三氯生的含量高于萘普生和卡马西平，而在30~40 cm深处土壤中萘普生和卡马西平含量显著高于三氯生，这说明萘普生和卡马西平在土壤中不易被吸附，更多移动到地下和渗入地下水系统中。②降解。药物或药物活性化合物经微生物分解为水和二氧化碳，或经分解生成一些活性代谢产物，在环境中未被分解的部分化合物会在环境中累积。药物在环境中能否被分解依赖于药物的结构、生物利用度以及环境中微生物种类等因素，许多化合物难以被环境中的微生物分解而导致其在环境中累积，流向水生系统或者其他动物体内。谢正鑫等［17］对水环境中药物及个人护理品的生物降解途径进行了一系列研究，并指出水环境中药物的生物降解主要受水停留时间、污泥龄和温度等因素的影响，微生物群落比单一菌种对药物的降解能力强。

2 外源性物质对环境的影响

环境药理学的主要研究方向是探讨环境与药物、毒物、基因的相互作用，以及环境中的外源性物质（药物及毒物）对人体的影响。

2.1 药物-环境的交互作用

药物与环境的交互作用在各种环境中都能发生，包括水生系统、地表和地下水、污水系统、生态系统的动植物等［18］。药物与环境的交互作用会导致细菌产生耐药性等变化。研究报道，世界各地的地表水中发现越来越多的药物［13，19-20］，引起了许多学者研究其对水生生物的影响。药物能影响许多水生生物的生命活动，在众多水生生物中，鱼类拥有最多与人类相似的药物靶点。例如，双氯芬酸钠是非甾体类抗炎药，经常在地表水中发现。研究报道，当鱼类暴露于双氯芬酸钠1 μg·L-1时，鱼类的组织学和基因学表达会受到影响［19］。同时，由于污水中含有许多种类的药物，当污水未经处理排放后会对许多水生脊椎动物产生毒副作用［20］。当今还有一个研究热点，就是关于抗生素在水系统中的富集及细菌对抗生素的抵抗作用，在地表水、地下水、甚至饮用水中都能检测到微量抗生素。例如在我国南方水域中检测到诺氟沙星的浓度大约为90 ng·L-1，磺胺甲噁唑为60~80 ng·L-1，这不仅危害到水生生物的成长发育，更加速了细菌耐药基因的形成［21-22］。

药物不仅能影响水生系统，还能影响生物膜菌群平衡，而生物膜菌群的平衡对生态系统的稳定又至关重要。生物膜是指微生物的集合，在其中的细胞经常互相黏连嵌入在一个细胞外聚合物的复合体中。生物膜会参与各种各样的微生物感染，据估计80%的感染（包括肠道感染、牙菌斑牙龈炎、导管感染和中耳感染）都与菌膜的形成有关。且已观察到，细菌生物膜的形成是导致慢性伤口难愈的重要因素之一，同时也会降低局部抗菌治疗的效率［23］。而且环境中很多低剂量水平的药物会诱导菌膜的形成，如亚治疗水平抗生素可能会促进菌膜的形成，所以在抗生素治疗过程中，不恰当地处理未经使用的药物或产品会破坏生态系统的平衡［24］。

2.2 毒物-环境的交互作用

毒物与环境的交互作用将会对动、植物和人类产生毒害作用，如引起自身免疫性疾病的毒物、内分泌干扰物等。自身免疫性疾病是机体对抗自身组织的一种免疫应答反应，它与基因和环境影响2个因素均有关系，其中环境暴露在疾病的发生发展中起重要作用。如环境中晶体硅与类风湿性关节炎、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发展有密切关系，有毒溶剂与系统性硬皮病的发展有关联等［25］。T2毒素是由三线镰刀菌产生的单端孢霉烯族毒素，广泛分布于自然界，经食物连续摄入T2毒素会对人类和动物的健康造成严重危害，表现出对生殖发育系统的母体毒性和胎仔毒性，可导致胚胎发育异常，甚至死亡。方海琴等［26］研究发现，T2毒素可降低小鼠胚胎干细胞的线粒体功能，进而抑制其分化能力，可能是其胚胎发育毒性的作用机制之一。

内分泌干扰物是干扰生物体内激素的产生或活性的化学物质，能导致动物体和人体生殖发育障碍、行为异常、生殖能力下降、幼体死亡［27］。它们由一些合成的性激素药物、有机污染物及重金属物质等组成。这些化学物质在环境中的富集是由于不恰当的医疗废物处置，经暴雨、地表径流和污水排放等途径进入水系统而造成的［23］。内分泌干扰物对男性生殖系统的影响主要表现为男性雌性化、精子数目减少乃至无精、睾丸肿瘤、性欲降低和不育症，对女性的影响表现为女孩青春期提前、生殖系统发育障碍、子宫内膜异位发病率增加和月经周期改变等［28］。同时，内分泌干扰物也会干扰环境中动物的生殖力和生长［29］。

2.3 基因-环境的交互作用

人体内都有一组包含20 000~25 000个特定的基因。化学物质虽然不一定会引起基因突变，但可能会传递微弱信号使基因在错误时间沉默或开启。环境和食物中的化学物质能改变基因的表达，从而使机体更易受疾病侵害。大量研究证据表明，环境中许多药物、毒物会导致基因表观遗传学的变化，而其引起的表观遗传学变化可能会是心脏病、癌症、认知障碍、肥胖、糖尿病、不孕及性功能障碍的病因［30］。一项纽约的研究显示，在子宫内暴露于高剂量水平多环芳香烃的婴儿比未暴露婴儿出生后在空气污染的环境中更易患哮喘病，这与AC SL3基因的甲基化有关［31］。汤佳良等［32］研究发现，使用拉米夫定的乙型肝炎患者易产生耐药性，这与rtM204V联合rtL180M基因突变有关。Lin等［33］在我国贵州西南部对170名苗族和153名汉族人进行地区燃煤性砷中毒的调查，有症状的患者中GSTP1基因突变率（G/G1578以及A/G1578）远高于无症状人群（OR为4.79，95%置信限为2.34～9.54，P＜0.01）。

抗生素的滥用也会引起致病菌产生抗生素抗性基因（antibiotics resistance genes，ARG）。研究显示，用于医疗或动物养殖的抗生素中约90%以原形药或代谢物形式经由患者和畜禽的粪尿排出体外，其中一部分通过肥料的施用、地表径流或渗滤等形式进入水体，大部分则作为废水进入污水处理厂，并避过现有的污水处理系统最终进入水体［34］。进入水环境的抗生素诱发和传播各类抗生素耐药致病菌，产生ARG污染，严重威胁到人类的健康生活与生态安全［35］。沈群辉［11］对黄浦江水域中ARG的调查发现，该水域中存在4种磺胺类抗性基因sul（Ⅰ），sul（Ⅱ），sul（Ⅲ），sul（A）和2种四环素类抗性基因tet（M），tet（W），其中sul（Ⅱ）含量最高，相对丰度在100.0051~100.8638及100.0488~100.4023范围内。相比于美国科罗拉多州北部河流，黄浦江水域中抗生素抗性基因的检出率及相对丰度相当或偏高。

3 展望

近几年，大量研究表明，环境药物在水体中具有持久性，多个国家的地表水以及一些污水处理系统中均检测到了大量的极性药物及其代谢中间体的存在［3-4］。相比于国外，我国对环境药物产生污染的关注更晚。我国是一个发展中国家，人口总量居世界第一，但对药品的使用相对不规范，同时也未对药品丢弃处理进行全面管理。我国目前大部分污水处理厂是针对传统意义上的污染物设计，导致低浓度药物活性物质持续不断地排入水环境，而且国家地表水环境质量监测的109项指标中并不包含抗生素等药物相关指标，也未将抗生素等药物污染纳入国家环境监测目标范围［36］。对这一问题采取科学的系统研究并提供对策，已成为迫在眉睫的任务。

环境药理学在我国尚未形成一门独立的学科，相关的研究也不够深入。因此，应大力鼓励这门学科的发展，一方面通过广泛调查研究建立水体等环境中药物的含量标准，另一方面加强对养殖等活动中的药物使用监督，以提高环境中药物残留的管理，将有利于公众健康和食品安全［37］。随着环境药理学学科的兴起，将能更深入研究环境与药物的交互作用机制以及环境药物对人类健康的影响，在环境科学和医学间形成紧密合作，为解决环境健康问题提供支撑。

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Research progress in environmental pharmacology

SHU Jing-xian1，HUANG Zhi-jun1，2
（1.Center of Clinical Pharmacology，the Third Xiangya Hospital，2.Institute of Environmental Health，Central South University，Changsha 410013，China）

In recent years，researches on drugs concentrated in the ecosystem have become a hot topic.Environmental pharmacology is a new subject studying the source and fate of drugs in the environment.It is found that a lot of pharmaceuticals and pharmaceutically active compounds are released into the environment by the pharmaceutical industry，hospitals and agricultured activities. Drugs in the environment not only affect the ecosystem，which leads to bacterial resistance，but also affect the balance of flora in the biofilm.Furthermore，such drugs may induce epigenetic changes，which may leave to the body vulnerable to diseases.The enrichment of endocrine disruptors can inter⁃fere with the growth and function of the human reproductive system.China is becoming concerned about environmental drugs.The development of environmental pharmacology can help clarify the interac⁃tions between drugs and the environment while contributing to public health and food safety in China.

environmental pharmacology；drug；toxin；gene；environment

HUANG Zhi-jun，Tel：（0731）88618339，E-mail：mhzj@163.com

R96

A

1000-3002-（2016）09-0983-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.09.012

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81673520）；Special Project of the Basic Work for National Science and Technology（2015FY111100）；National Science and Technology Benefiting Funds（2012GS430101）；and Fundamental Research Funds of Central South University（2016zzts560）.

2016-03-30 接受日期：2016-09-06）

（本文编辑：齐春会）

国家自然科学基金（81673520）；国家科技基础性工作专项（2015FY111100）；国家科技惠民计划（2012GS430101）；中南大学研究生自主探索创新基金（2016zzts560）

舒婧娴，女，硕士研究生，主要从事环境与药理学研究，Tel：18570490688，E-mail：470505994@qq.com

黄志军，E-mail：mhzj@163.com，Tel：（0731）88618339