祁玲，黄镜

(北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021)

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床研究进展

祁玲，黄镜Δ

(北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021)

胃癌是当今严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，在中国多数胃癌患者在诊断时已接近晚期。虽然联合化疗仍为晚期胃癌的标准治疗方案，但其疗效未见显著改善。PD-1(programmed death 1)/PD-L1(programmed death ligand 1)免疫靶点治疗，阻断了肿瘤细胞逃离免疫机制，同时使T细胞活化增强，最终达到免疫杀伤肿瘤细胞的目的。截至目前，免疫检查点抑制剂在上消化道恶性肿瘤的临床研究中取得较好的结果，预示着PD-1/PD-L1抑制剂可能成为继标准化疗之后新一代治疗晚期胃癌的方案。目前已有研究表明，PD-1抑制剂Nivolumab及Pembrolizumab能客观缓解一些实体瘤，且这2个抑制剂已获美国FDA批准分别用于晚期鳞状非小细胞肺癌及不可切除/转移的黑色素瘤等肿瘤的临床治疗。多项PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究正在进行，其中多数研究的总生存期及客观生存率等结论令人鼓舞。本文对免疫治疗中的PD-1/PD-L1通路抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床研究进展进行综述。

胃癌；PD-1；PD-L1；免疫治疗

胃癌是全球第五大常见肿瘤，亦是全球范围内第3位导致癌症相关死亡的肿瘤[1]。不同地区饮食习惯、食物储存、新鲜食材不同以及幽门螺旋杆菌的传播导致胃癌流行学病学具有地域性。虽然全球范围内的胃癌发病率及死亡率有逐年下降趋势[2]，但在中国每年的新发病例数仍排在全球第1位[1]。

现阶段以氟尿嘧啶联合铂类±表柔比星/多西他赛已成为晚期胃癌的一线化疗方案[3]。在Her-2高表达的胃及胃食管结合部腺癌中，ToGA研究显示曲妥珠单抗(trastuzumab)联合化疗的中位总生存期(median overall survival，mOS)为13.8个月[4]，显著优于单纯化疗组，开启了晚期胃癌靶向治疗新时代；随后的抗血管生成靶向药物阿帕替尼[5](apaninib)及REGARD研究中的表皮生长因子受体-2雷莫卢单抗[6](Ramucirumab)也是目前已应用于临床晚期胃癌的分子靶向药物。

虽然晚期胃癌一线治疗的研究结果显示总生存期(overall survival，OS)在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右[6]。与此同时，靶向治疗已经在肺癌、肾癌、头颈部癌等肿瘤治疗中表现出较好的临床结果。这或为改善晚期胃癌患者的预后带来希望。其中PD-1/PD-L1(程序性细胞死亡蛋白1及其配体)可通过抑制T细胞的活化，传递负性信号，导致肿瘤的免疫耐受，而阻断这一过程，使T细胞活化并杀伤肿瘤细胞成为目前研究的热点[7]。本文就PD-1及PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床研究进展现状作一综述。

1 PD-1/PD-L1抑制剂介导的抗肿瘤效应

肿瘤生长微环境的形成，不仅依赖其自身分泌的一些细胞因子，还能够通过某些信号通路，逃避免疫监视及调控，从而使机体对肿瘤细胞的免疫耐受，进而导致肿瘤的快速进展[8]。 PD-1 是一种免疫抑制分子，它与配体PD-L1及PD-L2互相作用，可导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，从而使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监控[9]。PD-L1属于B7-H1分子家族，表达于正常的T细胞、B细胞、DC细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤细胞、活化的血管内皮细胞[10]。在许多人类肿瘤细胞表面，如肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾细胞癌等中也能够检测到PD-L1的表达，同时研究发现癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调[11]。阻断这一通路，增加T细胞的活化，以杀伤肿瘤细胞成为新的免疫治疗方向。鉴于各项药物临床研究的出色结果，美国FDA就已批准PD-1抑制剂Nivolumab(Opdivo)用于不可切除或转移性，且对其他治疗药物反应不佳的恶性黑色素[12]及转移性鳞状非小细胞肺癌的治疗[13-14]； Pembrolizumab(Keytruda， MK-3475)用于含铂化疗期间或之后疾病进展且肿瘤表达PD-L1蛋白的转移性非小细胞肺癌[15]及不可切除/转移的黑色素瘤[16]。

2 胃/胃食管结合部癌的相关临床研究

随着现阶段对胃癌生物分子、异质性、表观遗传学等的深入研究，以胃癌分子亚型、免疫调控靶点为导向，明确可获益人群的胃癌患者特征类型成为针对PD-1/PD-L1通路抑制剂研究的热点[17]。目前以免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌的研究包括CTLA-4抑制剂Tremelimumab、Ipilimumb；PD-1通路抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab；PD-L1通路抑制剂Atezolizumab、Avelumab等[18]。

2.1 PD-1通路抑制剂 Muro等[19]关于Pembrolizumab(MK-3475)针对PD-L1阳性的Ib期临床试验KEYNOTE-012，共筛选了162例晚期胃癌患者，其中65例(40%)是PD-L1阳性表达，最后共有39例(24%)入组该研究，使用22C3抗体(Merk)进行免疫组化以评估样本中PD-L1表达，并定义间质内或有≥1%的肿瘤细胞染色为阳性。首要研究终点为独立中心评估的客观缓解率(ORR， Objective response rate)。剂量方案为10 mg/kg，每2周重复，直至24个月、达到完全缓解、疾病进展或毒性不能耐受。2015年ASCO的报道最后确认Pembrolizumab的客观缓解率为22.2%(95%CI：10.1～39.2)，中位无进展生存时间(median progression-free survival，mPFS)为1.9个月(95%CI：1.8～3.5)。6个月的无进展生存(PFS)率为26%，总生存(OS)率为66%，中位总生存期11.4个月。最常见的治疗相关的不良反应是甲状腺功能减退和乏力，三级以上不良反应包括低氧血症、神经病变和肺炎，没有患者因免疫相关不良反应而停止治疗。该研究还发现PD-L1在免疫及肿瘤细胞的表达结果可为更多的人群获得受益。由此，Pembrolizumab在PD-L1阳性的晚期胃癌患者中可控的不良反应及较好的抗肿瘤效果更加支持进一步的研究。

2016年ASCO年会上报道的KEYNOTE-059试验[20]是关于Pembrolizumab联合顺铂+5-Fu/Cape一线治疗晚期胃及胃食管结合部癌的Ⅱ期队列研究。入组患者为Her-2阴性、初治的晚期胃及胃食管结合部癌患者，PS评分在0～1分。剂量方案为Pembro 200 mg+顺铂 80 mg/m2+5-Fu 800 mg/m2或卡培他滨1000 mg/m2，每3周重复，完成6个周期后再继续以Pembro+5-Fu/Cape维持2年，截至2015年10月9日的结果来看，在入组的18例患者中，中位随访期为5.5个月(95%CI：4.0～7.3)，所有级别的不良反应占17例(94%)，3～4级的不良反应12例(67%)，Pembrolizumab导致的不良反应包括腹泻、味觉障碍、甲亢及恶心，有效性相关的结论尚未公布。就目前的研究结果，支持Pembrolizumab联合顺铂+5-Fu/Cape在一线晚期胃癌治疗中的应用。

2016年ASCO-GI上提出的Checkmate-032研究[21]，是一项I/II期、随机、开放的实体瘤队列研究，该试验以研究Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌的疗效和安全性为目标。其中关于Nivolumab单药治疗局部晚期或转移性胃、食管/胃食管结合部腺癌患者有效性和安全性的报道中，不论PD-L1表达情况，分为3个剂量组，N3：Nivo 3 mg/kg Q2W；N1+I3：Nivo 1 mg/kg+Ipi 3 mg/kg Q3W 4个周期；N3+I1： Nivo 3 mg/kg+Ipi 1 mg/kg Q3W 4个周期。在入组的共160例患者中，接受N3为59例、N1+I3为49例、N3+I1为52例，治疗直到疾病进展(PD，progression disease)或出现不可接受的不良反应。主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点为安全性、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及生物标志物的状态等。结果发现，基线数据表明大部分患者既往接受过≥2种治疗方案。154例可评估的患者中，单药组59例患者的ORR为14%(8/59)，中位OS为5.0个月(95%CI：3.4～12.4)；12个月OS 率为36%(95%CI：21～51)；药物缓解的中位时间为1.6个月(95%CI：1.2～4.0)，持续药物缓解中位时间为7.1个月(95%CI：0～13.2)。70%(N3)、84%(N1+I3)和75% (N3+I1)的患者发生了药物相关不良事件(DREAs)，包括肺炎、疲劳、腹泻、呕吐、甲状腺功能减退、肝酶水平升高。出现3～4级不良反应事件有17%(N3)、45%(N1+I3)和27%(N3+I1)的患者，5%(N3)、22%(N1+I3)和12%(N3+I1)的患者由于治疗毒性停止治疗。未发生治疗相关死亡。结论提示，Nivolumab单药治疗的耐受性良好，在既往接受治疗的晚期/转移性的胃、食管及胃食管结合部癌患者中均表现出较好的抗肿瘤活性。肿瘤PD-L1的表达情况与最终ORR获益存在相关性。

2.2 PD-L1通路抑制剂 2016年ASCO公布的Avelumab针对胃癌及胃食管结合部癌的的Ib期临床试验[22]，截止到2015年10月23日，入组的151例患者中，62例在二线治疗组，89例在一线维持治疗组，PD-L1表达阳性有74例，(22/62在二线治疗组，52/89在一线维持治疗组)。2组Avelumab的剂量方案都是10 mg/kg，2周一次，中位随访期为49w(95%CI：9～84)，治疗相关的不良反应发生89例(58.9%)，常见的不良反应包括输液相关反应、乏力、恶心、转氨酶升高和呕吐，有1例治疗相关的死亡患者(肝衰竭/自身免疫性肝炎)。在二线治疗组，6/62(9.7%)均为部分缓解(PR.partial response)，疾病控制率为29.0%，中位PFS为6.0周(95%CI：5.7～6.4)；一线维持治疗组8/89(9.0%)中有2例为CR(complete response)，6例为PR，疾病控制率分别为57.3%，中位PFS为12.0 w(95%CI：9.9～17.6)。最终，在二线治疗组，PD-L1阳性表达的11例患者的ORR为18.2%(95%CI：2.3～51.8)，PD-L1阴性表达的11例患者的ORR为9.1%(95%CI：0.2～41.3)；而在一线维持治疗组中，PD-L1阳性表达的20例患者的ORR达10.0%(95%CI：1.2～31.7)，PD-L1阴性表达的32例患者的ORR为3.1%(95%CI：0.1～16.2)。在Avelumab单药治疗的安全性可接受，并且在2组的有效性方面均值得期待，继而在胃癌方面以Avelumab治疗的Ⅲ期随机试验也即将展开。

3 结语和展望

晚期胃癌的标准化疗方案仍未达到令人满意的生存获益，而根据肿瘤血管生成、表观遗传、生物调节、信号传导及免疫调节的靶向治疗也正在积极探索中。目前，诸PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌的临床研究表明，PD-1抑制剂Pembrolizumab对于PD-L1阳性表达的患者的客观缓解率可达22.2%，相较于PD-L1抑制剂Avelumab在PD-L1阳性表达的一线及二线治疗中仅有10%及18.2%的客观缓解率而言，体现出更好的疗效，而Nivolumab单药治疗的客观缓解率为14%，更多相关基线数据及该二药头对头对比的临床试验结果的公布或可进一步比较出差别；同期而言，这类药物在现阶段的研究中表现出可耐受的不良反应，表明各种药物在疗效性方面更有待进一步研究。

癌症基因组谱(TCGA)团队在2014年曾提出最新胃癌肿瘤亚型分类方法，依据胃癌分子特征将胃癌分为EB病毒阳性肿瘤、微卫星不稳定型、基因组稳定肿瘤、染色体不稳定肿瘤，其中EB病毒阳性胃癌明确证实存在PD-L1和PD-L2高表达[23]。因此，相对应各种治疗靶点高表达或敏感的肿瘤亚群，以及靶点高表达与肿瘤的预后及疗效的相关性也更值得积极的研究和确证。针对肿瘤生长微环境的调控，如何以多种手段综合治疗亦或可为晚期胃癌患者带来更多希望。

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(编校：吴茜)

Clinical research progress of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in advanced gastric cancer

QI Ling, HUANG JingΔ

(Department of Medical Oncology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

Gastric cancer (GC) is one of the malignant tumors, which has a serious threat to human health.In China in particular, the vast majority of GC patients present with advanced-stage disease.Even though combination chemotherapy is still the most considerable component of treatment for advanced GC patients, it confers a modest survival advantage.PD-1/PD-L1 signaling pathway contributes to the anti-tumor effect of T cells, which can achieve the goal of killing tumor cells by inhibiting the tumor immune escape.With the further understanding of immune checkpoint inhibitors, such as PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors have been developed for treatment of solid tumors.Recently, the checkpoint inhibitors seems show some uplifting outcomes in upper gastrointestinal malignancy, and the PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors may also provide new therapeutic avenues in advanced gastric cancer.According to a number of convincing outcomes, some of these checkpoint inhibitors such as Nivolumab and Pembrolizumab even have changed the treatment paradigm for some solid tumors.As known to all, FDA has approved the Nivolumab, for the treatment of advanced squamous-cell NSCLC and Pembrolizumab for the treatment of unresectable/refractory melanoma.Meanwhile a lot of clinical trials of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitor monotherapy or combination chemotherapy for patients with advanced gastric cancer have been carried out and most of them perform well, so far as OS (overall survival) and ORR (objective response rate) are concerned overall.This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in advanced gastric cancer.

gastric cancer; PD-1; PD-L1; immunotherapy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.02

祁玲，女，硕士在读，研究方向：消化道肿瘤的药物治疗，E-mail：oncology_qi@163.com；黄镜，通信作者，女，博士，教授，研究方向：消化道肿瘤的药物治疗，E-mail：huangjingwg@163.com。

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