李群，黄镜

(北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021)

晚期食管鳞癌一线化疗失败后的治疗现状与问题

李群，黄镜Δ

(北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021)

晚期食管鳞癌预后差，一线化疗失败后无标准治疗方案，需要寻找有效的新药。本文主要介绍了晚期食管鳞癌一线化疗失败后的化疗和靶向治疗及存在的问题，分别从单药化疗、联合化疗和靶向治疗3方面进行总结。针对食管鳞癌单药化疗的研究局限于回顾性分析，且疗效有限；联合化疗方案多以多西他赛或伊立替康为基础，多为小样本的临床研究，其报道有效率达11%～39%，值得进一步探索。靶向药物表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在食管鳞癌的二线治疗中已经有大型Ⅲ期临床研究的结果发表，结果显示吉非替尼在食管癌非选择人群中并不能改善生存。但一项Ⅱ期临床研究发现埃克替尼在部分选择人群的二线治疗中有效率为16.7%，提示寻找药物治疗的有效人群可能是提高药物治疗疗效的关键，或为未来食管癌二线治疗的主要研究方向。抗程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)抗体在晚期食管癌PD-L1基因阳性选择人群的二线治疗中具有突出的疗效和较好的安全性，免疫治疗的应用很可能会开启食管癌二线治疗的新途径。

食管鳞癌；二线治疗；靶向治疗

食管鳞癌是我国常见的恶性肿瘤，预后差，患者总体5年生存率不到30%。晚期食管癌一线化疗常采用以铂类或氟尿嘧啶为基础的方案，有效率为40%～60%[1-3]。但是一线化疗失败后的患者中位生存时间(median overall survival，mOS)仅为5～10个月，预后极差。本文总结了晚期食管鳞癌一线化疗失败后的治疗现状与可能存在的问题。

1 单药化疗的研究

在食管癌二线单药化疗的研究中，研究对象病理类型仅为鳞癌的临床研究均局限于回顾性分析。Akutsu等[4]回顾性研究纳入了20例不可切除的或复发的食管鳞癌患者，结果显示替吉奥单药二线治疗或三线治疗晚期食管鳞癌的总体有效率(overall response rate，ORR)为25%，其中1例患者获得完全缓解(complete response，CR)，中位无进展生存时间(median progression-free survival，mPFS)和mOS分别为100 d和330 d。3度不良反应主要为乏力(15%)、腹泻(15%)和贫血(5%)，未发生4度不良反应。

Shirakawa等[5]回顾性分析了多西他赛(DTX，n=132)或紫杉醇(PTX，n=31)二线治疗晚期食管鳞癌患者的疗效及安全性，所有患者既往均接受了氟尿嘧啶联合铂类方案的化疗。PTX组和DTX组的ORR分别为19.4%和5.9%(P=0.022)，mPFS分别为2.5个月和2.3个月(P=0.462)，mOS分别为6.1个月和5.3个月(P=0.242)。发热性中性粒细胞减少在DTX组的发生率为6.1%，在PTX组为0，差异有统计学意义。Mizota等[6]的一项类似的回顾性研究分析了含铂方案一线化疗失败的晚期食管鳞癌患者使用多西他赛(n=86)或紫杉醇(n=36)作为二线治疗的疗效及安全性。结果显示PTX组的有效率明显高于DTX组(25.7% vs.10.3%，P=0.03)；2组的mPFS分别为3.5个月和2.1个月，mOS分别为7.2个月和6.1个月，差异均无统计学意义；DTX组的3/4度中性粒细胞减少发生率(48.8 vs.21.1%，P=0.003)和发热性中性粒细胞减少发生率(20.9 vs.5.3%，P=0.029)均显著高于PTX组。

这3项研究均不是随机、前瞻性的，且样本量小，存在较大的选择偏倚，可能会影响研究结果，因此尚需要开展前瞻性的随机对照研究。

2 联合化疗的研究

2.1 多西他赛联合铂类 日本Tanaka 等[7]的一项研究共纳入20例术后转移且含铂方案化疗失败的食管鳞癌患者，采用DFC二线化疗方案：多西他赛60 mg/m2(d1)+顺铂10 mg/d (d1～d5)+5-氟尿嘧啶500 mg/d(d1～d5)，每3周重复1次。中位随访时间为8个月，ORR为35%，其中CR患者1例、PR患者6例，中位疾病进展时间为4个月，mOS为8个月。最常见的不良反应是中性粒细胞减少，3度及以上中性粒细胞减少的发生率高达65%。韩国Shim 等[8]的一项前瞻性Ⅱ期研究纳入了38例既往顺铂/氟尿嘧啶化疗失败的晚期食管鳞癌患者，二线治疗方案为多西他赛70 mg/m2+顺铂75 mg/m2，每3周重复1次。共有35例可评估患者，ORR为34.2%，其中有1例获得CR，mPFS和mOS分别为4.5个月和7.4个月。

采用多西他赛联合奈达铂作为晚期食管鳞癌二线化疗方案的研究既有回顾性分析，也有前瞻性研究。日本Osaka 等[9]的回顾性研究纳入了28例既往化疗或同步放化疗失败的食管癌患者(鳞癌96.4%)，给予多西他赛30 mg/m2(d1)和奈达铂40 mg/m2(d1)两周方案治疗，共6个周期，结果60.7%的患者完成了治疗，ORR为39.3%，其中1例患者到达CR；mOS和1年生存率分别为8.5个月和15.9%。Kanai 等[10]的回顾性研究分析了27例接受多西他赛联合奈达铂二线化疗的晚期食管癌患者(鳞癌占96%)，具体方案与Osaka等相同，结果ORR为11%(无完全缓解)，mOS为11.4个月，1年生存率为46.5%。这2项回顾性分析样本量均较小，此外，由于缺乏I期临床研究数据，这些回顾性研究中化疗药物的剂量应用可能并不科学。另有2项前瞻性临床研究。国内Jin 等[11]的前瞻性研究共纳入48例顺铂耐药的术后复发或转移的晚期食管鳞癌患者，采用多西他赛30 mg/m2和奈达铂50 mg/m2两周方案化疗。结果显示ORR为27.1%，其中达PR者13例，无完全缓解，mPFS和mOS分别为3.1个月和5.9个月。该研究报道的3/4度不良反应主要为中性粒细胞减少(19.6%)、白细胞减少(17.4%)和贫血(8.7%)。Nakajima等[12]的前瞻性研究采用多西他赛60 mg/m2+奈达铂80 mg/m2方案治疗顺铂耐药的晚期食管鳞癌患者，20例患者的ORR为25%，其中1例达完全缓解，mPFS和mOS分别为14 w和26 w，主要的3/4度血液学不良反应为中性粒细胞减少(12/20)，未发生3/4度非血液学不良反应。这2项研究虽为前瞻性，仍存在小样本量的缺陷。

2.2 多西他赛联合氟尿嘧啶类 多西他赛联合希罗达作为二线方案治疗晚期食管癌患者的前瞻性研究在国内外均有报道。国内Li 等[13]的一项Ⅱ期临床研究采用希罗达825 mg/m2(d1～d14)+多西他赛60 mg/m2(d1)三周方案治疗既往顺铂和氟尿嘧啶化疗失败的晚期食管鳞癌患者，共纳入30例患者，ORR为23.3%，mPFS和mOS分别为3个月和8.3个月。3/4度血液学不良反应主要为中性粒细胞减少(33.3%)、贫血(16.7%)和血小板减少(10%)，非血液学不良反应主要为手足综合征(13.3%)和乏力(10%)。德国Lorenzen等[14]的一项Ⅱ期临床研究采用多西他赛75 mg/m2(d1)+希罗达1000 mg/m2(d1～14)三周方案治疗8例(鳞癌5例，腺癌3例)铂类耐药的转移性食管癌患者，ORR为25%(均为PR)，且2例PR患者的组织学类型均为鳞癌，mOS为6.2个月。

2.3 伊立替康联合多西他赛 以伊立替康联合多西他赛作为二线化疗方案治疗晚期食管鳞癌的研究目前尚未见报道，但有2项相关报道。Hawkes等[15]回顾性分析纳入了41例一线含铂方案化疗失败的晚期胃食管癌患者(鳞癌4例，腺癌37例；食管癌7例，胃食管结合部及胃癌34例)。给予伊立替康60 mg/m2+多西他赛35 mg/m2(d1、d8)三周方案化疗。结果显示总体ORR为33%，该研究显示了较严重的不良反应，15例患者因不良反应严重不得不将药物减量，2例患者出现治疗相关的死亡。Lordick等[16]的一项前瞻性Ⅱ期研究采用伊立替康55 mg/m2+多西他赛25 mg/m2(d1，d8，d15)四周方案治疗既往含铂方案治疗失败的食管癌患者，共纳入鳞癌11例、腺癌13例。结果显示3例患者达PR，ORR为12.5%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为33.3%，mPFS和mOS分别为9 w和26 w。主要的3/4度不良反应为乏力(20.8%)、腹泻(12.5%)、中性粒细胞减少(8.3%)和恶心呕吐(8.3%)。

目前仅有2项Ⅱ期临床研究探索伊立替康联合氟尿嘧啶类药物二线治疗晚期食管癌的疗效报道[17-18]，且研究对象病理类型均以腺癌为主(腺癌占比>92%)。该联合方案在以鳞癌为主要病理类型的晚期食管癌人群中的二线治疗的应用尚无相关报道。

3 靶向治疗

EGFR-TKI药物在食管癌二线治疗中的应用已有大型Ⅲ期随机对照研究结果发布。Dutton等[19]的一项Ⅲ期、平行、随机、安慰剂对照试验共纳入450例一线化疗失败的晚期食管癌患者(鳞癌占24%，腺癌占76%)，按照1:1随机分为吉非替尼治疗组(500 mg/d)和安慰剂组。结果显示2组的OS差异无统计学意义(3.73个月vs.3.67个月，P=0.29)，吉非替尼组和安慰剂组的PFS分别为1.57个月和1.17个月，差异有统计学意义(P=0.02)。主要的3/4度不良反应为乏力(11% vs.6%)和腹泻(6% vs.1%)。这一Ⅲ期临床研究在非选择人群中没有达到有统计学意义的总体生存差异，但是吉非替尼治疗组显示出了较安慰剂组更长的无进展生存期，同时在吉非替尼治疗的个别患者中观察到了迅速且持续较长的疾病缓解，提示可以通过筛选出对吉非替尼有效的亚组人群指导临床决策。分子标记物分层、筛选靶向药物敏感的亚组人群将是未来研究的首要任务。

中国医学科学院肿瘤医院Huang 等[20]报道了一项埃克替尼治疗化疗后失败的、EGFR过表达或EGFR基因扩增的54例晚期食管鳞癌的前瞻性Ⅱ期研究，结果显示有效率为16.7%，1例达CR，DCR为46.3%，主要不良反应为1/2度。该研究在已筛选人群中显示出令人鼓舞的疗效，进一步提示了目标人群筛选在靶向治疗中的重要性。

2016年ASCO GI会议Toshihiko[21]口头报告介绍了日本KYNOTE-028研究(MK-3475)的最新进展。该Ib期研究对90例标准治疗失败或不耐受的晚期食管癌患者进行了PD-L1基因的筛选，在83例可评估患者中PD-L1基因阳性者有37人(44.6%)。给予Pembrolizumab单药治疗，治疗剂量为10 mg/kg，每2周重复1次。截至2015年11月4日，共23例PD-L1阳性患者接受了治疗，其中鳞癌17例(74%)、腺癌5例、粘液腺癌1例，中位随访7.1个月，ORR为30%(其中PR 7例，无CR)，SD 2例，PD 13例。在7例PR患者中，5例为鳞癌(5/17=29%)，2例为腺癌(2/5=40%)，52%的患者显示了一定程度的肿瘤缩小。共4例患者(17%)发生3度不良反应，包括食欲下降、淋巴细胞减少、肝损伤与痒疹，无治疗相关的死亡和治疗中止。

4 结语与展望

综上所述，基于多个回顾性研究的结果可以看出食管鳞癌单药化疗的疗效有限，而食管鳞癌二线化疗的研究多采用以多西他赛或伊立替康为基础的两药联合方案，虽然这些研究多为小样本的临床研究，其报道的有效率达11%～39%，仍值得进一步探索。大型Ⅲ期临床研究结果表明EGFR-TKI药物吉非替尼在食管癌非选择人群中不能改善生存，但值得关注的是在个别患者中观察到了迅速且持续较长的疾病缓解；中国医学科学院肿瘤医院则筛选出EGFR过表达或EGFR基因扩增的食管癌患者，并发现了埃克替尼在这部分选择人群的二线治疗中有令人鼓舞的疗效。因此，寻找药物治疗的有效人群、筛选疗效预测基因可能是提高药物治疗疗效的关键，或将成为未来食管癌二线治疗的主要研究方向。此外，以抗PD1抗体为代表的免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中崭露头角，迫切需要更多前瞻性研究为PD1通路抑制剂治疗食管癌提供循证依据，免疫治疗的应用很可能开启食管癌二线治疗的新途径。

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(编校：吴茜)

Current progress of the study on esophageal squamous carcinoma patients whose disease progresses after first-line chemotherapy

LI Qun, HUANG JingΔ

(Department of Medical Oncology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

Advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) has poor prognosis.No standard therapies have been established, and there are few treatment options available for these esophageal squamous carcinoma patients whose disease progresses after chemotherapy; thus, new agents are urgently needed.In this review, we summarized current second-line chemotherapy and targeted therapy and existing problems in the drug therapies for esophageal squamous carcinoma patients who failed in first-line chemotherapy from three aspects.Second-line single-agent chemotherapy for ESCC has shown limited efficacy according to relevant retrospective studies.Although combined chemotherapy based on docetaxel or irinotecan has been explored restrictively in relative small sample sizes, the reported ORR 11%～39% was encouraging, suggesting the necessity of further exploration.A phase III study had illustrated that EGFR-TKI gefitinib as a second-line treatment for esophageal cancer in unselected patients does not improve overall survival.A phase II study showed favorable activity of icotinib as second-line therapy for ESCC patients with EGFR overexpression or amplification, of which ORR was 16.7%.In conclusion, future research should focus on validation of predictive biomarkers to identify the responsive subgroup of patients.Furthermore, PD-1 antibody had been demonstrated by recent study of promising efficacy and favorable safety in the second-line treatment of PD-L1 gene-positive advanced esophageal cancer patients.Immunotherapy is believed to result in modifications in the treatment paradigm for esophageal cancer in the near future.

esophageal squamous carcinoma; second-line chemotherapy; targeted therapy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.01

李群，女，硕士在读，研究方向：消化道肿瘤的药物治疗，E-mail：1198459396@qq.com；黄镜，通信作者，女，博士，教授，研究方向：消化道肿瘤的药物治疗，E-mail：huangjingwg@163.com。

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