金明姬，金光明，高钟镐



纳米载药系统在肿瘤靶向免疫治疗中的研究进展

金明姬，金光明，高钟镐

作者单位：100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室（金明姬、高钟镐）；133000 吉林，延边大学附属医院电诊室（金光明）

肿瘤的免疫治疗系指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞或抗体，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫应答来治疗肿瘤的生物疗法。肿瘤免疫治疗由于其较低的毒性和较高的特异性，被认为是一种很有潜力的治疗手段［1-2］。随着对肿瘤学和免疫学研究的深入，肿瘤的免疫治疗逐渐成为继手术治疗、放疗、化疗的又一大新型治疗方式。为进一步加强肿瘤免疫治疗效果、降低药物的副作用，相关研究人员不断探索并研究了一系列具有肿瘤免疫治疗作用的新型药物制剂。纳米载药系统由于具有可生物降解、靶向性，以及制剂形式多样化等优点，在肿瘤免疫疗法中取得了广泛发展。本文主要对近几年纳米载药系统应用于肿瘤免疫疗法中的研究进展综述如下。

1　肿瘤免疫治疗机制

肿瘤的免疫疗法是一个不断发展的新领域，多项研究也已证实，肿瘤的发生、发展及预后与机体的免疫功能密切相关［3-4］。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足够及时清除突变的癌细胞，但对于肿瘤患者来说，其免疫系统普遍低下，不能及时识别、杀灭肿瘤细胞；另一方面，肿瘤细胞大量增殖，会进一步抑制患者的免疫功能。肿瘤微环境浸润有大量免疫抑制性细胞，如骨髓来源的抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞和调节性 T 细胞等。肿瘤细胞不断释放可溶性免疫抑制因子，导致自然杀伤细胞、肿瘤抗原特异毒性 T 细胞（CTL）的杀伤能力被减弱，使机体的抗肿瘤免疫处于严重衰退状态［5］。因此，提高机体的免疫功能对肿瘤治疗来讲非常重要。肿瘤的免疫疗法有助于提高肿瘤的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，在体内外诱导肿瘤特异性和非特异性效应细胞，最终达到清除肿瘤的目的。目前肿瘤免疫治疗的方法主要包括利用患者自身肿瘤抗原激活针对肿瘤的直接免疫效应、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子疗法、基因疗法等［4， 6］。

2　纳米载药系统在肿瘤免疫治疗中的应用

随着高分子纳米材料的不断发展，纳米技术已经被应用于影像诊断、放疗、化疗和基因治疗等多个学科，为抗肿瘤靶向制剂的研究提供了新的研究机遇。纳米载药系统主要致力于减少药物的毒副作用、提高药物在作用部位的含量，肿瘤药物的靶向输送等［7］。用纳米载药系统构建的药物制剂粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的。并且还能保护药物分子，提高稳定性，结合外加能量，如光、声、磁场等，可将显像和治疗相结合，实现肿瘤的诊断和治疗［8-9］。基于这些优点，越来越多的研究人员开始关注构建纳米载体用于药物输送，以克服肿瘤治疗中的困难。

有研究认为，靶向治疗可促使抗肿瘤免疫作用增强，从而破坏肿瘤基因的依赖［10］。近年来，以纳米疫苗为代表的免疫疗法得到广泛的研究和应用［11］。不同种类的肿瘤疫苗可作用于肿瘤细胞蛋白、多肽、DNA 等不同的靶点。以树突状细胞（dendritic cell，DC）为基础的肿瘤疫苗显示出良好的应用前景［12］。研究发现，肿瘤抗原致敏 DC 在机体内刺激宿主免疫系统产生特异性的抗肿瘤免疫应答，因此负载肿瘤抗原的 DC 疫苗被认为是最具潜力的肿瘤免疫治疗方法。作为最具有潜力的抗原呈递细胞，DC 在协调上述细胞的过程中，有效诱导细胞毒性肿瘤 T 细胞来杀伤肿瘤细胞［13］。在肿瘤免疫治疗中，CTL 是最为理想的免疫应答细胞。除了纳米疫苗之外，以单克隆抗体为治疗药物，通过特异性结合于肿瘤相关抗原上，从而诱导细胞溶解等一系列细胞毒性反应杀灭肿瘤细胞的方法也是肿瘤免疫治疗的一种重要手段［14］。但不管是疫苗、病毒蛋白、免疫细胞或抗体，进入生物体内极容易被网状内皮系统或者肾脏等清除，还没到达作用部位就已失活。因此，为了提高免疫治疗的疗效，通常使用生物相容性好的大分子物质作为药物的载体，对抗体或疫苗等进行修饰，既能保护其不被机体吞噬，又能由于纳米载药系统特有的 EPR（enhanced permeability and retention）效应，起到被动靶向作用［15］。另外，在纳米载药系统的表面修饰靶头还能对特定靶器官、靶部位起到主动靶向的作用。目前研究最多的纳米免疫治疗制剂包括聚合物胶束、脂质体、纳米乳、树枝状聚合物、磁性纳米粒等［8， 15-17］。

2.1聚合物纳米粒

聚合物纳米粒作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的，可控的纳米级粒径和亲水性外壳能避免网状内皮系统的吞噬，减少被细胞的吸附［18］。聚合物纳米粒粒径小，因而能避免肾脏对纳米药物的快速清除及免疫系统的吞噬，延长药物的血液循环时间，有利于纳米药物在肿瘤组织中的被动积累。此外，聚合物纳米粒的 EPR 效应能改变药物细胞摄取途径、起到亚细胞定位作用［19］。Guo等［15］用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和人黑色素瘤抗原gp100（hgp100）制备了纳米粒 Man-RBC-PLGA NPhgp，其表面用嵌入甘露糖的红细胞膜修饰。Man-RBC-PLGA NPhgp进入到体内后，由于其 EPR 效应，被动靶向进入到淋巴血管，随着淋巴循环进入到肿瘤微环境，其表面嵌入的甘露糖起到主动靶向作用，靶向到肿瘤部位，释放出人黑色素瘤抗原，最终作用于肿瘤细胞。体外细胞摄取实验结果显示，Man-RBC-PLGA NPhgp能提高 hgp100在淋巴部位的蓄积，提高黑色素瘤细胞的体外摄取；体内实验结果表明，Man-RBC-PLGA NPhgp对黑色素瘤裸鼠模型具有很好的预防和治疗作用。Tan 等［20］用 PLGA 包载三种不同的黑色素瘤抗原（TRP2、P15E 和 hgp100），考察了其体内外抑瘤效果及抗原特异性 T 细胞的响应程度。结果表明，不管是单一抗原包裹的纳米粒或者是混合抗原包裹的纳米粒，都能引起抗原特异性 T 细胞响应。但在体内抑瘤实验中发现，单一抗原包裹的纳米粒不能有效抑制 B16 黑色素瘤，而混合抗原包裹的纳米粒能有效抑瘤。虽然单一抗原包裹的纳米粒不能显著抑制肿瘤，但能引起抗原特异性T 细胞的响应，从而起到被 T 细胞识别，启动免疫系统的作用，这将对恶性肿瘤的免疫治疗具有一定的意义。

2.2脂质体

脂质体是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为单层或多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，具有很好的组织相容性［21］。脂质体可通过薄膜水化和挤压等方法进行制备［22-23］。脂质体作为药物载体可使药物靶向网状内皮系统，具有延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点，特别是近年来脂质体作为基因转移的有效载体，具有病毒类载体无法比拟的优点，因而受到医药界的广泛关注。各种药物，包括抗癌药、抗生素、抗炎药物、神经递质、抗风湿药物均可用脂质体包裹［24］。最近很多脂质体制剂，如Doxil、DaunoXome、DepoCyt 和 ONCO-TCS，在世界市场上应用较为广泛［25-26］。此外，它们有一个特殊的结构，可以同时在脂质膜的亲水核中包载水溶性药物，在亲脂性的膜双分子层包载亲脂性药物［26］。Yuba 等［27］用干扰素-γ 基因和白蛋白制备了一种杂化配合物，这种杂化配合物是由载有干扰素-γ-质粒 DNA（pDNA）的阳离子复合物和用 pH 敏感性高分子载体材料 3-甲基戊二酰甘油聚合物（MGluPG）修饰的载有白蛋白抗体的阴离子脂质体通过正负离子结合而成的。这种杂化配合物同时将白蛋白和干扰素-γ-质粒 pDNA 递送到小鼠树突状 DC2.4 细胞中，引起免疫应答。制备得到的杂化配合物的粒径为 70 nm 左右，形态良好。免疫组化试验结果显示，与普通脂质体相比，这种杂化配合物明显提高了 CTL 在肿瘤组织中的浸润作用，而动物的体内抑瘤实验结果表明，杂化配合物组的动物在早期治疗当中，具有很好的肿瘤抑制作用。Nikpoor等［28］用静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）单克隆抗体分别制备了 PEG 化和未 PEG 化的纳米脂质体，粒径在 100 nm左右，包封率均为 31% ～ 46%。PEG 化脂质体的组成为氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、聚乙二醇单甲醚 2000 （mPEG2000）-磷脂酰甘油（DSPE）和胆固醇；未 PEG 化的脂质体组成为 HSPC、DSPG 和胆固醇。实验结果显示，由于其 EPR 效应，PEG 化和未 PEG 化的脂质体中的抗体与未用脂质体包裹的裸抗体相比，均能明显增加其在靶部位当中的蓄积；而 PEG 化脂质体与未 PEG 化的脂质体相比，明显提高了将抗体递送至靶组织中的能力。

2.3纳米乳

纳米乳作为一种新型药物载体，可增加水难溶性药物的溶解度，使药物能很好地分散，吸收迅速，提高生物利用度，降低药物毒性，增强作用部位的疗效，达到缓释或靶向给药的目的。纳米乳的主要构成为油、水、表面活性剂和助表面活性剂，在乳剂形成过程中，几种物质按照相应的比例进行混合，构成一种稳定体系，在药剂学领域具有广泛的应用前景［29］。由于纳米乳具有生产稳定，使用安全、有效的性质，可用于评估新的肿瘤疫苗制剂。Shi 等［30］报道了一项纳米乳用于肿瘤疫苗递送系统的研究。在该研究中，纳米乳作为一种双载药递送系统，同时包载了 CpG免疫刺激剂和胃癌肿瘤特异性抗原 MG7。在此递送系统中，纳米载体用真空高剪切超声乳化装置制备得到，抗原和 CpG 的包封率分别达到了 70% 和 93%。纳米乳的制备选用磁超声法，水相是 0.8% 的吐温 80 和司盘 80 混合物，油相是溶解了相同比例表面活性剂的大豆油，而抗原和 CpG 与 PEG2000共同结合在此体系中。实验结果表明，用 MG7 和 CpG 共载药纳米乳治疗的小鼠对 MG7表达的肿瘤细胞具有更好的抑制作用。肿瘤的抑制与MG7 特异性抗原和 IFN-γ 的产生有直接关联。而且，与载单一抗原多肽的纳米乳相比，共载 CpG 和 MG7 抗原的纳米乳提高了 MG7 特异性抗原的响应。

2.4树枝状聚合物

树枝状聚合物是指具有精确三维空间结构的聚合物，它由一个活性中心、表面功能基团以及连接这两者的支化链段构成，是一种用于药物和基因释放的新载体。树枝状聚合物具有独特的结构和性能，分子量确切，有较好的反应活性及包容能力，良好的溶解性能，在分子中心和分子表面可导入大量功能基团［31］，这些优点使之有望成为纳米技术的基础材料。聚乙二胺树枝状聚合物是一种重要的高分子材料，对于一些小分子药物颗粒的包载有很大的潜力［32］。聚乙二胺树枝状聚合物的阳离子是一些大分子药物，如 DNA 传递的一个非常有力的工具，由于树枝状聚合物的阳离子带正电，可以与带负电的 DNA 结合，若在聚合物的表面修饰能与细胞和亚细胞特异性结合的靶头，则能够实施细胞和亚细胞的传递［33］。

2.5磁性纳米粒

随着纳米技术的发展，磁性纳米粒子（magnetic nanoparticle，MNP）成为具有良好应用前景的新型纳米材料，越来越多地应用于生物科技和生物医学中，包括靶向给药、肿瘤磁感应热疗、增加核磁共振的对比度、生物传感器以及特异靶点的浓度示踪等［34］。磁性纳米粒粒径一般在 10 ～ 1000 nm，可被动靶向于肝、脾及骨髓等网状内皮系统丰富的器官，还可透过靶组织内皮细胞，更易到达恶性肿瘤细胞。磁响应性是磁性纳米粒区别于普通纳米粒的最重要特征，亦是磁性纳米粒目前利用最多的性质之一，在外部施加一定场强的磁场，通过磁性纳米粒的流动性能和磁场的诱导性能，逐渐移向病变区。具有载药能力的磁性纳米粒容易受酶的活性或生理条件改变的影响，缓慢定位释放，集中在靶区发挥作用。通常应用的磁性物质有 Fe2O3、Fe3O4、锰铁氧体、锌铁氧体等，其中，Fe3O4是应用最多的磁性颗粒［35］。磁性纳米粒具有生物相容性好、药物可以得到缓释以及药物靶向传递等良好特性，成为理想给药系统的首选，在恶性肿瘤的免疫疗法中得到越来越多的重视。Shevtsov 等［36］制备了一种超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPIONs），用其包载热休克蛋白-70 多肽抗原，能够调整免疫系统，诱导体液和细胞，从而杀伤肿瘤细胞，是一种新型的抗肿瘤免疫治疗技术。SPIONs 将抗原递送至DC 细胞，从而引起肿瘤特异性 CD8+细胞毒性 T 细胞的响应。体内实验结果表明，SPIONs 对 C6 脑胶质瘤动物模型具有很好的抑制作用，明显提高了总生存率。

3　小结

纳米载药递送系统能够持续、针对性地递送抗原至抗原呈递细胞，这将是一种很有前途的技术。纳米递送系统能有效控制剂量，延长抗原在体内循环中的保留时间，引起更强的 T 细胞响应［37-38］。不同类型的纳米载体设计了不同的特点，它们能结合药物分子，通过主动或被动靶向原理，使药物分子定位在作用部位，减少正常组织的毒性或其他不良反应，以及保护它们从血液循环中不被清除掉。纳米载药递送系统虽具有以上优势，但也存在一定的缺陷，如抗体及抗原是经物理包埋进入到递送系统，因此容易渗透到核外，导致释放不稳定。另外，由于多数抗体抗原呈水溶性，难以包裹在疏水性的载体材料中，此时应改变其负载方式，通过化学键将抗体抗原连接到聚合物上，通过化学键的断裂实现抗体抗原的释放等。总之，纳米载药系统作为一种多功能释药平台，用以解决癌症疫苗接种和免疫治疗的关键技术挑战，将为恶性肿瘤免疫治疗提供发展基础。

参考文献

［1］ Huang C， Li K. Study on the synergistic effect of tumor immunotherapy and chemotherapy. J Tianjin Med Univ， 2015， 21（4）：363-366. （in Chinese）黄纯， 李凯. 肿瘤免疫治疗与化疗的协同效应研究现状. 天津医科大学学报， 2015， 21（4）：363-366.

［2］ Mellman I， Coukos G， Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature， 2011， 480（7378）：480-489.

［3］ Chakrabarty AM. Microorganisms and cancer： quest for a therapy. J Bacteriol， 2003， 185（9）：2683-2686.

［4］ Han C， You XH， Nie N， et al. Advances in tumor immunotherapy. Shaanxi Med J， 2015， 44（4）：502-503. （in Chinese）韩策， 尤向辉， 聂娜， 等. 肿瘤免疫治疗研究进展. 陕西医学杂志，2015， 44（4）：502-503.

［5］ Liu JC， Ma J. Progress in cancer immunotherapy. Oncol Prog， 2014，12（6）：518-521. （in Chinese）刘建成， 马洁. 肿瘤免疫治疗的研究进展. 癌症进展， 2014， 12（6）：518-521.

［6］ Behl D， Porrata LF， Markovic SN， et al. Absolute lymphocyte count recovery after induction chemotherapy predicts superior survival in acute myelogenous leukemia. Leukemia， 2006， 20（1）：29-34.

［7］ Jain V， Jain S， Mahajan SC. Nanomedicines based drug delivery systems for anti-cancer targeting and treatment. Curr Drug Deliv， 2015，12（2）：177-191.

［8］ Zhao JX， Li YH. Research progress of the mechanisms of nanotechnology in the treatment of multidrug resistant tumors. Anti-tumor Pharm， 2015， 5（3）：174-178. （in Chinese）赵金香， 李耀华. 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展.肿瘤药学， 2015， 5（3）：174-178.

［9］ Carney RP， Astier Y， Carney TM， et al. Electrical method to quantify nanoparticle interaction with lipid bilayers. ACS Nano， 2013， 7（2）：932-942.

［10］ Ren J， Huang HY. Current situation and trends in blockade of targeted immune checkpoints in cancer immunotherapy. Chin J Clin Oncol，2014， 41（7）：415-419. （in Chinese）任军， 黄红艳. 靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势. 中国肿瘤临床， 2014， 41（7）：415-419.

［11］ Ellebaek E， Andersen MH， Svane IM， et al. Immunotherapy for metastatic colorectal cancer： present status and new options. Scand J Gastroenterol， 2012， 47（3）：315-324.

［12］ Shurin MR， Naiditch H， Zhong H， et al. Regulatory dendritic cells：new targets for cancer immunotherapy. Cancer Biol Ther， 2011， 11（11）：988-992.

［13］ Sabado RL， Bhardwaj N. Dendritic cell immunotherapy. Ann N Y Acad Sci， 2013， 1284：31-45.

［14］ Clifton GT， Sears AK， Clive KS， et al. Folate receptor alpha： a storied past and promising future in immunotherapy. Hum Vaccin， 2011， 7（2）：183-190.

［15］ Guo Y， Wang D， Song Q， et al. Erythrocyte membrane-enveloped polymeric nanoparticles as nanovaccine for induction of antitumor immunity against melanoma. ACS Nano， 2015， 9（7）：6918-6933.

［16］ Zhao Y， Alakhova DY， Kim JO， et al. A simple way to enhance Doxil® therapy： drug release from liposomes at the tumor site by amphiphilic block copolymer. J Control Release， 2013， 168（1）：61-69.

［17］ Saha SC， Patel D， Rahman S， et al. Physicochemical characterization，solubilization， and stabilization of 9-nitrocamptothecin using pluronic block copolymers. J Pharm Sci， 2013， 102（10）：3653-3665.

［18］ Nishiyama N， Kataoka K. Current state， achievements， and future prospects of polymeric micelles as nanocarriers for drug and gene delivery. Pharmacol Ther， 2006， 112（3）：630-648.

［19］ Ding YY， Tian BC， Han JT. Progress of polymeric micelles for targeted delivery of antineoplastic drugs. Chin J Pharm， 2015， 46（8）：904-908. （in Chinese）丁媛媛， 田宝成， 韩景田. 聚合物胶束作为抗肿瘤药靶向给药体系的研究进展. 中国医药工业杂志， 2015， 46（8）：904-908.

［20］ Tan S， Sasada T， Bershteyn A， et al. Combinational delivery of lipid-enveloped polymeric nanoparticles carrying different peptides for anti-tumor immunotherapy. Nanomedicine （Lond）， 2014， 9（5）：635-647.

［21］ Horiuchi Y， Takagi A， Uchida T， et al. Targeting cryptic epitope with modified antigen coupled to the surface of liposomes induces strong antitumor CD8 T-cell immune responses in vivo. Oncol Rep， 2015，34（6）：2827-2836.

［22］ Alavizadeh SH， Badiee A， Golmohammadzadeh S， et al. The influence of phospholipid on the physicochemical properties and anti-tumor efficacy of liposomes encapsulating cisplatin in mice bearing C26 colon carcinoma. Int J Pharm， 2014， 473（1-2）：326-333.

［23］ Amin M， Badiee A， Jaafari MR. Improvement of pharmacokinetic and antitumor activity of PEGylated liposomal doxorubicin by targeting with N-methylated cyclic RGD peptide in mice bearing C-26 colon carcinomas. Int J Pharm， 2013， 458（2）：324-333.

［24］ Wilczewska AZ， Niemirowicz K， Markiewicz KH， et al. Nanoparticles as drug delivery systems. Pharmacol Rep， 2012， 64（5）：1020-1037.

［25］ Haley B， Frenkel E. Nanoparticles for drug delivery in cancer treatment. Urol Oncol， 2008， 26（1）：57-64.

［26］ Hu CM， Aryal S， Zhang L. Nanoparticle-assisted combination therapies for effective cancer treatment. Ther Deliv， 2010， 1（2）：323-334.

［27］ Yuba E， Kanda Y， Yoshizaki Y， et al. pH-sensitive polymer-liposome-based antigen delivery systems potentiated with interferon-gamma gene lipoplex for efficient cancer immunotherapy. Biomaterials， 2015， 67：214-224.

［28］ Nikpoor AR， Tavakkol-Afshari J， Gholizadeh Z， et al. Nanoliposome-mediated targeting of antibodies to tumors： IVIG antibodies as a model. Int J Pharm， 2015， 495（1）：162-170.

［29］ Guo Q， Qi Q， You Q， et al. Toxicological studies of gambogic acid and its potential targets in experimental animals. Basic Clin Pharmacol Toxicol， 2006， 99（2）：178-184.

［30］ Shi R， Hong L， Wu D， et al. Enhanced immune response to gastric cancer specific antigen Peptide by coencapsulation with CpG oligodeoxynucleotides in nanoemulsion. Cancer Biol Ther， 2005， 4（2）：218-224.

［31］ Grayson SM， Fréchet JM. Convergent dendrons and dendrimers： from synthesis to applications. Chem Rev， 2001， 101（12）：3819-3868.

［32］ Patri AK， Kukowska-Latallo JF， Baker JR Jr， et al. Targeted drug delivery with dendrimers： comparison of the release kinetics of covalently conjugated drug and non-covalent drug inclusion complex. Adv Drug Deliv Rev， 2005， 57（15）：2203-2214.

［33］ Yellepeddi VK， Kumar A， Palakurthi S. Surface modified poly（amido）amine dendrimers as diverse nanomolecules for biomedical applications. Expert Opin Drug Deliv， 2009， 6（8）：835-850.

［34］ Liu LK， Ao BF， Ding WJ， et al. Properties of magnetic nanoparticles and its application in tumor magnetic targeting hyperthermia and challenge. J Int Oncol， 2015， 42（9）：685-688. （in Chinese）刘力坤， 敖碧凤， 丁文金， 等. 磁性纳米粒子的性状及其在肿瘤磁靶向热疗中的应用与挑战. 国际肿瘤学杂志， 2015， 42（9）：685-688.

［35］ Jiang LF， Zhao HY， Gao J. Research progress of magnetic nanoparticles in targeted therapy of hepatocellular carcinoma. J Clin Ultrasound Med， 2015， 17（6）：401-405. （in Chinese）蒋林峰， 赵红雲， 高建. 磁性纳米粒在肝癌靶向治疗中的研究进展.临床超声医学杂志， 2015， 17（6）：401-405.

［36］ Shevtsov MA， Nikolaev BP， Yakovleva LY， et al. 70-kDa heat shock protein coated magnetic nanocarriers as a nanovaccine for induction of anti-tumor immune response in experimental glioma. J Control Release， 2015， 220（Pt A）：329-340.

［37］ Zhang Z， Guo Y， Feng SS. Nanoimmunotherapy： application of nanotechnology for sustained and targeted delivery of antigens to dendritic cells. Nanomedicine （Lond）， 2012， 7（1）：1-4.

［38］ Zhang Z， Tongchusak S， Mizukami Y， et al. Induction of anti-tumor cytotoxic T cell responses through PLGA-nanoparticle mediated antigen delivery. Biomaterials， 2011， 32（14）：3666-3678.

·协会之窗·

DOI：10.3969/j.issn.1673-713X.2016.03.012

基金项目：国家自然科学基金（81373342）；北京市自然科学基金（2141004、7142114）

通信作者：高钟镐，Email：zggao@imm.ac.cn

收稿日期：2016-01-06