冠状动脉微循环障碍及麝香保心丸作用机制研究进展

2016-01-25陆培培马丽红

中西医结合心脑血管病杂志 2016年15期

陆培培，马杰，马丽红

陆培培1，马杰1，马丽红2

冠心病；微循环；麝香保心丸；作用机制；研究进展；心悸

冠状动脉微循环障碍对冠心病病人的影响已日益得到重视，研究显示：部分冠心病病人合并微循环障碍，且此因素与主要不良心血管事件相关。与单因素治疗疾病的西药不同，注重整体论的中医理念为微循环障碍提供了新思路。麝香保心丸为治疗冠心病的传统中药制剂，基础研究证实其可改善血管内皮功能、扩张冠状动脉、抑制动脉壁炎症反应，稳定易损斑块、抑制微血栓形成、促进治疗性血管新生，最终达到防治冠状动脉微循环障碍的目的。采用MCE及PCT技术开展的临床研究也证实，麝香保心丸可改善冠心病病人的心肌微循环，增加血流灌注。中药治疗可改善冠状动脉微循环障碍，在冠心病和心血管病事件的防治中具有重要的临床意义。

1 冠状动脉微循环障碍的发生机制

冠状动脉微血管是指冠状动脉循环中由微动脉(直径<300 μm)、毛细血管(直径5～8 μm)和微静脉(直径<500 μm)构成的微循环系统[1]，主要调节心肌的血流灌注，在心肌供血方面起着重要作用，因此冠状动脉微循环障碍直接影响冠心病的发生、发展、治疗和预后。冠脉微循环障碍是指当微循环系统受到一种或多种不良因素影响出现异常时的微循环改变，也有学者称之为冠脉微血管功能不全。冠脉微循环障碍有三种表型：即无复流现象、慢血流现象(slow slow phenomenon，CSFP )和X综合征(cardiac syndrome X)。在冠脉闭塞血管再通后，排除了心外膜下冠脉急性闭塞、夹层、血栓形成或痉挛等造成冠脉前向血流减少的因素后，仍有部分心肌组织不能得到充分有效的灌注，冠脉造影显示无前向血流或前向血流明显减慢 (TIMI血流≤2级 )，这些统称为无复流现象。据报道[2]，急性心肌梗死冠脉再通恢复血供后，无复流现象的发生率在30%以上。慢血流现象是指反复出现胸痛症状的病人在行冠脉造影时心外膜下血管正常或狭窄小于50%，并除外冠脉痉挛、冠脉再灌注治疗、冠脉扩张、心功能不全、心脏瓣膜疾病以及某些涉及冠脉微血管的结缔组织疾病等因素，病人冠脉内前向血流缓慢的现象。有调查显示[3]，冠脉造影中CSFP的发生率约为7 %，且CSFP明显增加了心梗等心血管事件的发生率。X综合征是指有典型的心绞痛症状，运动负荷试验有缺血性ST段压低，冠脉造影正常，而冠脉血流储备降低的一组证候群，其不包括心外膜冠脉痉挛、左室肥厚以及瓣膜性心脏病所致的病理损害。X综合征占心绞痛总数的10%～15%[4]。

冠心病主要病因是冠状动脉的狭窄和阻塞。既往仅关注斑块形态学，认为心外膜冠状动脉斑块导致的狭窄或闭塞是冠心病的发病机制。但随着相关研究的进展，人们逐渐认识到冠状动脉微循环障碍在冠心病心肌缺血发病中的作用，重视改善血流与灌注的整体观念。动物实验已经发现，心肌在经历90 min的缺血再灌注后即存在微血管无复流现象，且其是一随时间延长而逐渐发展的过程，再灌注第1小时内无复流区域迅速扩展，此后进展趋于缓慢，这提示了微血管缺血及再灌注损伤均会导致微循环障碍[5]。临床研究亦证实，微循环障碍将导致心肌纤维化和左心室功能下降[6]。研究提示有51%男性冠心病病人及54%女性冠心病病人合并冠状动脉微循环障碍，且此因素与主要不良心血管事件相关[7]。基于微循环障碍对冠心病病人预后的严重影响，2013年欧洲心脏病学会(ESC)重新定义稳定性冠心病为：不仅包括冠状动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管障碍和冠状动脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状[8]。

不同人群发生冠状动脉微循环障碍的机制不同[9-10]，对无心肌病和阻塞性冠心病者，微血管重构、内皮功能障碍、平滑肌功能障碍是主要原因；对有心肌病无阻塞性冠心病者，微血管重构、平滑肌功能障碍、外部压迫、舒张期灌注时间减少(肌间压力上升或组织水肿)、血管壁渗透、血管稀疏、血管周围纤维化是重要原因；对于阻塞性冠心病者，内皮功能障碍、平滑肌功能障碍、管腔阻塞(微栓塞)是主要原因；此外，管腔阻塞(斑块或机化纤维造成栓塞)、自主神经功能障碍也可能造成冠状动脉微循环障碍。对其机制进行分析可知，冠状动脉微循环障碍是由微血栓形成、血管舒张功能受损、血管收缩增加或几种因素重叠造成。

冠状动脉微循环障碍治疗探索目前防止冠状动脉微循环障碍多采用综合性措施[11]，包括对病人进行危险分层、纠正各种危险因素、改变不良的生活习惯等。采用抗栓、调脂、稳定斑块、减慢心率、降低心肌耗氧、改善心室重构、扩张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛等优化药物治疗，以改善冠状动脉微循环。冠脉无复流现象相对于CSFP及X综合征而言发病更加急促，大多数发生在再灌注当时，只有一小部分发生在再灌注之后的12 h～48 h内。无复流现象的预防需要介入术者经验丰富及术前的充分准备，发生无复流时除了术中应用保护装置、冠脉内给药外，恢复期的治疗也很重要。效果较理想的药物包括抗血小板聚集类药物，如血小板膜糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、钾通道激动剂、腺苷等。β受体阻滞剂被认为是治疗 X综合征的有效药物，而他汀类药物具有抗炎、维护内皮细胞功能及抗血小板等作用[4]。一项多中心、前瞻、随机研究纳入102例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)行直接经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后无复流病人，随机通过微导管冠状动脉内注射非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫卓、维拉帕米或硝酸甘油，主要终点是给药后冠脉血流(CTFC)的改善[12]。结果提示，与硝酸甘油组相比，地尔硫卓和维拉帕米组CTFC显著，提示冠状动脉内应用非二氢吡啶类钙拮抗剂可以改善冠状动脉无复流。但此类药物的负性肌力、负性频率作用无疑限制了其在冠状动脉微循环障碍中的治疗价值。

2 冠状动脉微循环障碍的中医认识

小血管、微动脉、微静脉可归属于中医学之络，冠状动脉微循环障碍属中医学之心络受损、血瘀络阻、络脉绌急。由于气虚运血无力，或气滞血行不利，导致气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀阻滞络脉，导致脏腑组织血液障碍，阻滞经气运行，引起脏腑功能失调、瘀阻脉络、血运受阻。络脉绌急是指六淫外邪、情志、过劳等各种因素导致的气滞、血凝、痰结络脉，引起络脉收引、挛缩、痉挛状态，使络脉血气运行不畅，绌急挛缩而痛。如《素问·举痛沦》说：“寒气客于脉外则脉寒，脉寒则缩踡，缩踡则脉绌急，绌急则外引小络，故卒然而痛”，指出外界气候寒冷可导致络脉的收引挛缩痉挛状态，造成气血运行卒然不通而痛。络脉绌急可在络脉瘀阻的基础上发生也可单独为患，络脉绌急加重络脉瘀阻，络脉瘀阻则更易引起络脉绌急，二者互为因果[13]。近年来越来越多的中药制剂用以治疗冠脉微循环障碍，证实中医药改善冠状动脉微循环障碍具有一定的优势[14-17]。

3 麝香保心丸改善微循环作用机制研究

麝香保心丸其组方源自世界第一部成方药典——宋代著名方书《太平惠民和剂局方》所记载的宫廷御药苏合香丸，采用现代研究手段改良成为目前的微粒丸制剂。主要药味组成为：人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等[18-20]，具有芳香温通，益气强心作用，用于气滞血瘀、脉络闭阻、络脉绌急所致的胸痹，症见心前区疼痛、固定不移；心肌缺血所致的心绞痛、心肌梗死病人。

基础研究采用气相和液相色谱以及质谱技术证实：麝香保心丸含有70余种非挥发性、40余种挥发性化学成分，其中主要化合物为蟾蜍甾二烯类和人参皂甙类，具有改善心肌收缩力、强效舒张血管作用，与地高辛有异曲同工之妙[20]；麝香保心丸可通过提高一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)水平[21]，抑制内皮素-1(ET-1)诱导的血管平滑肌细胞增殖，改善血管内皮功能，舒张冠状动脉[22]；降低受试者血清基质金属蛋白酶(MMP)-2[23]、C反映蛋白(CRP)、纤维蛋白原和D-二聚体[24]水平，发挥其抑制动脉壁炎症反应、血小板黏附和微血管血栓形成、稳定易损斑块的作用。麝香保心丸可促进血管内皮细胞增殖，改善血管内皮细胞分泌功能从而保护血管内皮[25]；为其治疗冠状动脉微循环障碍提供了理论基础。临床研究亦证实了麝香保心丸治疗冠状动脉微循环障碍的疗效。有研究者采用心肌声学造影(MCE)技术进行的研究提示[26]：接受PCI治疗的病人应用麝香保心丸后，心肌造影剂灌注开始时间(AT)、灌注达峰时间(APT)均小于对照组，灌注峰值强度(PI，反映心肌血容量)、振幅(A，反映心肌局部组织血容量)、A×曲线上升斜率(A×β，反映心肌局部组织血流量)均大于对照组，显示麝香保心丸增加病人局部心肌血流量的作用，为改善冠状动脉微循环提供了有力的药物支持。采用正电子发射计算机断层显像(PET)进行的心肌灌注显像研究提示[27]，麝香保心丸治疗6个月可提高冠心病病人静息时相对血流密度分数<70%的相对血流储备分数，此趋势在相对血流密度分数<60%、小于50%的心肌节段中表现得愈加明显，即长期服用麝香保心丸治疗可改善冠心病病人的心肌血流灌注。

4 展望

冠状动脉微循环障碍直接影响冠心病的发生、发展、治疗和预后，抗栓、调脂、稳定斑块、降低心肌耗氧、改善心室重构、扩张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛等优化药物治疗可改善冠状动脉微循环，但目前治疗冠脉微循环障碍药物的疗效均未得到充分肯定，而中药及中成药制剂用于治疗该疾病具有较高的安全性和相对较好的疗效[28]，值得重视和推广。麝香保心丸在改善冠状动脉微循环方面具有一定的基础和临床研究，但仍缺少足够的循证医学证据和基础研究资料，今后应进行多中心、大样本的临床试验研究和多靶点的作用机制探讨。

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(本文编辑王雅洁)

1.中国医学科学院北京协和医学院阜外医院2014级硕士研究生(北京100037)；2.中国医学科学院阜外医院